secretoma de células madre

El secretoma de células madre (también conocido como secretoma de células estromales ) es un término colectivo para los factores solubles paracrinos producidos por las células madre y utilizados para su comunicación intercelular . Además de la comunicación intercelular, los factores paracrinos también son responsables del desarrollo tisular, la homeostasis y la (re)generación. El secretoma de células madre consta de vesículas extracelulares , ^{[ 1 ]} específicamente exosomas , microvesículas , partículas de membrana , péptidos y pequeñas proteínas ( citoquinas ). Se ha descubierto que la actividad paracrina de las células madre, es decir, el secretoma de células madre, es el mecanismo predominante mediante el cual las terapias basadas en células madre median sus efectos en enfermedades degenerativas, autoinmunes y/o inflamatorias. ^{[ 2 ]} Aunque no solo las células madre poseen un secretoma que influye en su entorno celular, su secretoma parece ser actualmente el más relevante para el uso terapéutico. ^{[ 3 ]}

Las vesículas extracelulares son pequeñas estructuras que se liberan normalmente y cuyos límites están formados por una bicapa lipídica . Aunque las células pueden replicarse, las vesículas extracelulares no pueden hacerlo. En las vesículas extracelulares se encuentran elementos que componen el secretoma de las células madre, como orgánulos, ARNm, ARNm y proteínas. ^{[ 4 ]} Los exosomas se liberan de las vesículas extracelulares y se encuentran en fluidos biológicos, como el líquido cefalorraquídeo, que puede utilizarse con fines terapéuticos. Lo más importante es que los exosomas se encuentran entre las células de los organismos eucariotas, en la matriz tisular. ^{[ 5 ]}

Las terapias con células madre , aquí denominadas terapias que emplean células madre mesenquimales no hematopoyéticas , tienen una amplia gama de beneficios terapéuticos potenciales para diferentes enfermedades, la mayoría de las cuales se investigan actualmente en ensayos clínicos . ^{[ 6 ]} Las terapias con células madre pueden ser beneficiosas como medicina regenerativa para pacientes que tienen o han sido diagnosticados con enfermedades que afectan la parte media del cerebro, accidentes cerebrovasculares y enfermedades cardíacas, enfermedades articulares y lesiones de la médula espinal. ^{[ 7 ]} Las propiedades terapéuticas de las células madre se atribuyen principalmente a su secretoma, que ha demostrado modular varios procesos biológicos in vitro e in vivo, como la proliferación celular, la supervivencia, la diferenciación, la inmunomodulación, la antiapoptosis, la angiogénesis y la estimulación de células adyacentes al tejido. Esto es contrario a la hipótesis histórica de que la migración y transdiferenciación de células madre es el mecanismo principal de efecto de las terapias de inyección de células madre. ^{[ 2 ]}

El tipo de células madre más utilizado con fines terapéuticos son las células madre mesenquimales humanas ( autólogas ) , hMSC. El secretoma de las hMSC es uno de los perfiles de secretoma más estudiados. Los secretomas de otros tipos celulares, como las células dendríticas, también se investigan para su uso terapéutico. ^{[ 8 ]}

Estudios de células madre mesenquimales humanas (hMSC) dirigidos a examinar sus capacidades regenerativas para el posible tratamiento de enfermedades neurodegenerativas han demostrado que las hMSC son capaces de secretar importantes moléculas neurorreguladoras, tales como: factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2), factor de células madre (SCF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor derivado de células estromales (SDF-1), tanto in vitro como in vivo. Se ha demostrado que todas estas moléculas tienen efectos beneficiosos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. ^{[ 9 ]}

En lo que respecta a afecciones ortopédicas como la artritis , los factores paracrinos de las terapias basadas en células madre parecen ser responsables de la mayoría de los efectos regenerativos. Las vesículas extracelulares desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de las articulaciones y en la regulación de la homeostasis intraarticular. En el caso de la artritis, esta homeostasis se ve alterada por diversas razones. Hipotéticamente, una de ellas podría estar relacionada con la acumulación de células senescentes y su fenotipo secretor asociado . El secretoma de las células madre (mesenquimales) tiene efectos positivos en el restablecimiento de la homeostasis intraarticular y en la estimulación de la regeneración mediante diferentes factores de crecimiento, citocinas y miRNA contenidos en las vesículas extracelulares del secretoma. ^{[ 10 ]}

En consecuencia, se han realizado esfuerzos para sintetizar secretomas específicos de células madre de manera eficiente in vitro. En general, las células madre se activan y producen mayores cantidades de secretoma en respuesta a estrés externo (por ejemplo, por daños en los tejidos in vivo). Por lo tanto, el principal mecanismo de preacondicionamiento para inducir la producción de secretoma (vesículas extracelulares) son los métodos que inducen estrés, principalmente la anoxia y la hipoxia, pero también métodos farmacológicos, físicos o relacionados con citocinas que fuerzan a las células a producir secretoma in vitro. Este enfoque también se conoce como terapia con células madre libres de células.

Se ha planteado la hipótesis de que las terapias futuras dirigidas a generar un secretoma (específico) con un perfil definido y concentraciones optimizadas de factores paracrinos producirán un resultado mejor, más fiable y controlado en comparación con los enfoques anteriores que se basan únicamente en la inyección de células madre (mesenquimales) en el cuerpo y esperan que su capacidad paracrina (o de transdiferenciación) tenga efectos beneficiosos en el organismo. ^{[ 11 ]} Sin embargo, el uso terapéutico controlado del secretoma de células madre exige una estandarización de alta calidad de las técnicas de aislamiento y análisis para obtener preparaciones de secretoma reproducibles.

Varias compañías farmacéuticas e instituciones clínicas han comenzado a desarrollar protocolos para la extracción in vitro de perfiles específicos de secretoma de células madre mesenquimales autólogas, así como para el uso clínico del secretoma como una nueva terapia para numerosas enfermedades, ya sea como un procedimiento de pago privado o dentro de ensayos clínicos. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Aunque estos tratamientos cumplen con el marco regulatorio en Europa bajo ciertas condiciones a partir de mayo de 2017, todavía no hay evidencia de su eficacia probada en ensayos clínicos en humanos, aparte de informes de casos aislados. Por lo tanto, en el momento, el uso clínico del secretoma de células madre es experimental y se basa principalmente en datos in vitro y en animales. ^{[ 14 ]} Una aplicación potencial del secretoma de células madre autólogas ha sido en medicina veterinaria, como lo comercializó una compañía rusa, T-Helper Cell Technologies en 2017 bajo el nombre Reparin-Helper .