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Steven M. Reppert

Steven M. Reppert (nacido el 4 de septiembre de 1946) es un neurocientífico estadounidense conocido por sus contribuciones a los campos de la cronobiología y la neuroetología . ...

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Steven M. Reppert (nacido el 4 de septiembre de 1946) es un neurocientífico estadounidense conocido por sus contribuciones a los campos de la cronobiología y la neuroetología . Su investigación se ha centrado principalmente en las bases fisiológicas, celulares y moleculares de los ritmos circadianos en mamíferos y, más recientemente, en los mecanismos de navegación de las mariposas monarca migratorias . Fue profesor titular de Neurociencia de la Cátedra Higgins Family en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts desde 2001 hasta 2017, y de 2001 a 2013 fue el director fundador del Departamento de Neurobiología . Reppert dejó la dirección en 2014. Actualmente es profesor emérito distinguido de neurobiología.

Biografía

Primeros años de vida

Steven Reppert creció en el pueblo de Pender, Nebraska , y se graduó de la escuela secundaria pública de Pender en 1964. Su interés por la ciencia comenzó en la infancia con la polilla cecropia , un insecto que se hizo famoso gracias al biólogo de Harvard Carroll M. Williams , quien utilizó la polilla en su trabajo pionero sobre el papel de la hormona juvenil en la muda y la metamorfosis. [ 1 ] Reppert continúa criando cecropias desde el huevo hasta la edad adulta cada verano.

Educación y carrera

Reppert recibió su licenciatura y su doctorado en medicina en 1973 (con honores) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nebraska y fue elegido como estudiante de medicina miembro de la Sociedad Honorífica Médica Alpha Omega Alpha .

Entre 1973 y 1976, realizó una pasantía y una residencia en pediatría en el Hospital General de Massachusetts .

De 1976 a 1979, Reppert fue becaria postdoctoral en neuroendocrinología en el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano en Bethesda, Maryland, en el laboratorio de David C. Klein, que se centra en la glándula pineal y la biología circadiana. [ 2 ]

Reppert formó parte del cuerpo docente del Hospital General de Massachusetts y de la Facultad de Medicina de Harvard desde 1979 y fue ascendido a profesor en 1993; dirigió el Laboratorio de Cronobiología del Desarrollo en el Hospital General de Massachusetts desde 1983 hasta 2001, cuando se trasladó a la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts . [ 3 ]

Investigación

Reppert ha publicado más de 180 artículos. Es el inventor principal de siete patentes derivadas de su investigación. [ 4 ]

Relojes circadianos fetales

Estudios en roedores han demostrado que el reloj biológico principal en el núcleo supraquiasmático (NSQ) es funcional en el feto antes de que el cerebro fetal sea capaz de registrar la presencia de luz. Reppert y sus colegas informaron que el NSQ fetal se sincroniza con el ciclo luz-oscuridad antes de que la vía retinohipotalámica inerve el NSQ desde el ojo. [ 5 ] Este hallazgo indica que la madre, y su sincronización con los ciclos ambientales de luz-oscuridad, proporciona al feto la información necesaria para la sincronización. Como afirma Reppert, “la madre funciona como transductora del sistema circadiano fetal. Recibe información lumínica en su sistema circadiano, y luego esta se comunica al sistema circadiano fetal”. [ 6 ] Esta sincronización fetal persiste en el período posnatal y asegura que los patrones de comportamiento neonatal estén correctamente ajustados al entorno. Tanto la dopamina como la melatonina pueden actuar como señales maternas de sincronización perinatal. [ 7 ]

Relojes circadianos de los mamíferos

Steven Reppert y sus colegas han realizado contribuciones fundamentales que aportan información valiosa sobre el mecanismo del reloj circadiano de los mamíferos.

Autonomía celular en el núcleo supraquiasmático (NSQ)

Reppert y sus colegas descubrieron que el SCN contiene una gran población de osciladores circadianos autónomos de células individuales. [ 8 ] Cultivaron células del SCN de ratas neonatales en una matriz de microelectrodos fija que les permitió monitorizar la actividad de neuronas individuales del SCN en cultivo. Los ritmos circadianos expresados ​​por las neuronas en el mismo cultivo no estaban sincronizados, lo que indica que funcionaban independientemente unas de otras.

Funciones de los genes del reloj biológico del ratón: PERIOD2 y PERIOD3

Reppert y colaboradores también descubrieron los genes del reloj del ratón mPer2 y mPer3 y definieron sus funciones. Encontraron que las proteínas mPER2 y mPER3 , así como la previamente descubierta mPER1 , comparten varias regiones de homología entre sí y con Drosophila PER. [ 9 ] [ 10 ] Reppert y colaboradores encontraron diferentes respuestas a la luz entre los tres genes Per . [ 10 ] A diferencia de los niveles de ARNm de mPer1 y mPer2 , los niveles de ARNm de mPer3 no se alteran agudamente por la exposición a la luz durante la noche subjetiva. También encontraron que mPer1–3 se expresan ampliamente en tejidos fuera del cerebro, incluyendo el hígado, los músculos esqueléticos y los testículos. Para determinar la función de mPER1–3, Reppert y colegas interrumpieron los tres genes que los codifican. [ 11 ] Usando ratones doble mutantes, demostraron que mPER3 funciona fuera del mecanismo central del reloj circadiano, mientras que tanto mPER1 como mPER2 son necesarios para la ritmicidad.

Bucle de retroalimentación transcripcional negativa

Reppert y sus colegas descubrieron que los dos criptocromos del ratón , mCRY1 y mCRY2, funcionan como los principales represores transcripcionales de la expresión de los genes del reloj, y que las proteínas mPER son necesarias para la translocación nuclear de CRY. [ 12 ] Este trabajo proporcionó la primera descripción de un bucle de retroalimentación transcripcional negativa como el principal mecanismo que impulsa el reloj molecular del ratón . [ 13 ]

Bucles de retroalimentación transcripcional entrelazados

Reppert y sus colegas descubrieron que los mecanismos centrales del SCN en mamíferos consisten en bucles de retroalimentación transcripcional positivos y negativos que interactúan entre sí. [ 14 ] El primer bucle es un bucle de retroalimentación transcripcional negativo autorregulatorio en el que las proteínas mCRY regulan negativamente la transcripción de los genes mCry y mPer . El segundo bucle de retroalimentación entrelazado implica la regulación rítmica de Bmal1 . La ritmicidad de Bmal1 no es necesaria para la función del reloj biológico, pero ayuda a modular la robustez de la ritmicidad.

RELOJ y NPAS2

Reppert y sus colegas descubrieron que los factores de transcripción CLOCK y NPAS2 tienen funciones superpuestas en el SCN, revelando una función nueva e inesperada para NPAS2. [ 15 ] Su laboratorio observó que los ratones deficientes en CLOCK continúan teniendo ritmos conductuales y moleculares, lo que demostró que CLOCK no es esencial para el ritmo circadiano en la actividad locomotora en ratones. Luego determinaron, al investigar ratones deficientes en CLOCK, que NPAS2 es un parálogo de CLOCK y puede sustituir funcionalmente a CLOCK al dimerizarse con BMAL1. Finalmente, encontraron —al investigar ratones deficientes en CLOCK, deficientes en NPAS2 y doble mutantes— que los ritmos circadianos en los osciladores periféricos requieren CLOCK. [ 15 ] Por lo tanto, existe una diferencia fundamental entre CLOCK y NPAS2 que depende del tejido.

Receptores de melatonina en mamíferos

En 1994, Reppert clonó el receptor de melatonina Mel 1a humano y ovino , el primero de una familia de GPCR que se unen a la hormona pineal melatonina , y localizó su expresión en el cerebro de los mamíferos en el SCN y la pars tuberalis hipofisaria . [ 16 ] Se cree que Mel 1a es responsable de los efectos circadianos de la melatonina y de las acciones reproductivas en mamíferos con reproducción estacional. [ 16 ]

En 1995, Reppert clonó y caracterizó el receptor de melatonina Mel 1b . Él y sus colegas descubrieron que el receptor se expresaba predominantemente en la retina , donde se cree que modifica las funciones retinianas dependientes de la luz. [ 17 ] Identificaron poblaciones no endogámicas de hámsteres siberianos que carecían de Mel 1b funcional pero mantenían respuestas circadianas y reproductivas a la melatonina; [ 18 ] estos datos indican que Mel 1b no es necesario para las acciones circadianas y reproductivas de la melatonina, que en cambio dependen de Mel 1a .

La elucidación de la naturaleza molecular de los receptores de melatonina ha facilitado la definición de sus características de unión a ligandos y ha ayudado al desarrollo de análogos de melatonina que ahora se utilizan para tratar trastornos del sueño y depresión. [ 16 ]

Criptocromos de insectos

En 2003, Reppert comenzó a investigar las propiedades funcionales y evolutivas de la proteína CRY en la mariposa monarca. Identificó dos genes Cry en la monarca, Cry1 y Cry2 . [ 19 ] Su trabajo demostró que la proteína CRY1 de la monarca es funcionalmente análoga a la CRY de Drosophila , el fotorreceptor de luz azul necesario para el fotoensincronizamiento en la mosca. También demostró que la CRY2 de la monarca es funcionalmente análoga a las CRY de vertebrados y que la CRY2 de la monarca actúa como un potente represor transcripcional en el bucle de retroalimentación de la traducción transcripcional del reloj circadiano de la mariposa, como su grupo había demostrado previamente para las dos CRY del ratón. [ 12 ] Estos datos proponen la existencia de un nuevo reloj circadiano único en algunos insectos no drosófilos que posee mecanismos característicos tanto de los relojes de Drosophila como de los de los mamíferos. [ 20 ] Otros insectos, como las abejas y las hormigas, poseen solo una CRY similar a la de los vertebrados, y sus relojes circadianos son aún más parecidos a los de los vertebrados. [ 21 ] Drosophila es el único insecto conocido que no posee un CRY similar al de los vertebrados.

En 2008, Reppert y sus colegas descubrieron la necesidad de CRY para las respuestas de magnetorrecepción dependientes de la luz en Drosophila . También demostraron que la magnetorrecepción requiere luz UVA/azul, el espectro que corresponde al espectro de acción de CRY de Drosophila . [ 22 ] Estos datos fueron los primeros en implicar genéticamente a CRY como un componente de la vía de entrada o la vía química de la magnetorrecepción. Aplicando estos hallazgos a su trabajo con la mariposa monarca, el grupo de Reppert demostró que tanto las proteínas CRY1 como CRY2 de la mariposa monarca, cuando se expresan como un transgén en moscas deficientes en CRY, restauran con éxito la función de magnetosensibilidad dependiente de la luz. Estos resultados proponen la presencia de un sistema de magnetosensibilidad mediado por CRY en las mariposas monarca que puede actuar en concordancia con la brújula solar para ayudar a la navegación. En 2011, el laboratorio de Reppert también descubrió que el CRY2 humano puede sustituir como magnetorreceptor funcional en moscas deficientes en CRY, un descubrimiento que justifica una investigación adicional sobre la magnetosensibilidad en humanos. [ 23 ] [ 24 ] Sin embargo, la interpretación del trabajo anterior sobre el imán dependiente de CRY debe verse en el contexto de un artículo de Bassetto et al. 2023 que sugiere que no hay evidencia de efectos del campo magnético en el comportamiento en Drosophila . [ 25 ] Además, los autores no pudieron reproducir la magnetosensibilidad en Drosophila utilizando el aparato de laberinto en T binario desarrollado en el laboratorio de Reppert. [ 22 ] Reppert defiende el trabajo de su laboratorio que muestra la magnetosensibilidad de la mosca de la fruta y cuestiona las conclusiones reportadas en Bassetto et al. , 2023. [ 26 ] Se necesita más trabajo para refutar o verificar la propuesta falta de magnetorrecepción en Drosophila .

Migración de la mariposa monarca

Desde 2002, Reppert y sus colaboradores han sido pioneros en el estudio de la base biológica de la migración de la mariposa monarca . [ 27 ] [ 28 ] Cada otoño, millones de monarcas del este de Estados Unidos y el sureste de Canadá migran hasta 4000  km para pasar el invierno en refugios en el centro de México. [ 29 ] La migración de la monarca no es una actividad aprendida, dado que las mariposas que migran hacia el sur están al menos dos generaciones separadas de las que migraron el año anterior. [ 30 ] Por lo tanto, las monarcas migratorias deben tener algún mecanismo de navegación de base genética.

Reppert y sus colegas se han centrado en un novedoso mecanismo de reloj circadiano y su papel en la orientación mediante brújula solar compensada por el tiempo, una importante estrategia de navegación que las mariposas utilizan durante su migración otoñal. [ 29 ] Mediante experimentos de cambio de reloj, demostraron que el reloj circadiano debe interactuar con la brújula solar para permitir que las aves migratorias mantengan una dirección de vuelo hacia el sur a medida que el sol se desplaza diariamente por el cielo. [ 31 ] Reppert colaboró ​​con Eli Shlizerman de la Universidad de Washington y Daniel Forger de la Universidad de Michigan para proponer un modelo matemático funcional de la brújula solar compensada por el tiempo. [ 32 ]

Mecanismo de relojería

El modelo de relojería de la mariposa monarca, que presenta aspectos tanto de la mosca de la fruta (Drosophila) como de los mamíferos, es único porque emplea dos proteínas CRY distintas. Como se presenta en un artículo de revisión, [ 28 ] el mecanismo del reloj, a nivel genético/proteico, funciona de la siguiente manera:

  • En un bucle de retroalimentación transcripcional autorregulatorio, se forman heterodímeros de CLOCK (CLK) y CYCLE (CYC) que impulsan la transcripción de los genes Per , Tim y Cry2 .
  • Las proteínas TIM, PER y CRY2 se traducen y forman complejos en el citoplasma.
  • Veinticuatro horas después, CRY2 regresa al núcleo e inhibe la transcripción de CLK:CYC.
  • Mientras tanto, PER se fosforila progresivamente, lo que puede facilitar la translocación de CRY2 al núcleo.
  • La proteína CRY1 es un fotorreceptor circadiano que, al exponerse a la luz, provoca la degradación de TIM, permitiendo que la luz acceda al mecanismo central del reloj biológico para la sincronización fótica.

Relojes de antena

El laboratorio de Reppert amplió la postulación de Fred Urquhart de que las antenas desempeñan un papel en la migración de la mariposa monarca. En 2009, Reppert y sus colaboradores Christine Merlin y Robert Gegear informaron que, a pesar de las suposiciones previas de que los relojes de compensación de tiempo se encuentran exclusivamente en el cerebro, también hay relojes ubicados en las antenas, que "son necesarios para la correcta orientación de la brújula solar compensada en el tiempo en las mariposas monarca migratorias". [ 33 ] Llegaron a esta conclusión comparando la orientación de la brújula solar de las mariposas monarca migratorias con antenas intactas y aquellas a las que se les habían extirpado las antenas. [ 33 ] El laboratorio de Reppert también estudió las antenas in vitro y descubrió que los relojes antenales pueden ser sincronizados directamente por la luz y pueden funcionar independientemente del cerebro. [ 33 ] Sin embargo, se necesita más investigación sobre la interacción entre los relojes circadianos en las antenas de la mariposa monarca y la brújula solar en el cerebro.

En 2012, Reppert y sus colegas determinaron que una sola antena es suficiente para la orientación mediante brújula solar. Lo hicieron pintando una antena de negro para provocar una exposición lumínica discordante entre ambas; la antena sin pintar fue suficiente para la orientación. Los cuatro genes del reloj circadiano ( per , tim , cry1 y cry2 ) se expresaron en las distintas áreas estudiadas de la antena, lo que sugiere que "los relojes circadianos sincronizados con la luz se distribuyen a lo largo de la antena de la mariposa monarca". [ 34 ]

En 2013, Reppert y Patrick Guerra demostraron que las aves migratorias que regresan en primavera también utilizan una brújula solar compensada en el tiempo y dependiente de la antena para dirigir su vuelo hacia el norte desde México hasta el sur de Estados Unidos. [ 35 ]

brújula solar

Utilizando estudios anatómicos y electrofisiológicos del cerebro de la mariposa monarca, Stanley Heinze, que trabajaba en el laboratorio de Reppert, proporcionó evidencia de que el complejo central, una estructura de la línea media en el cerebro central, es probablemente el sitio de la brújula solar. [ 36 ]

brújula magnética

Reppert y sus colegas Patrick Guerra y Robert Gegear demostraron que las mariposas monarca migratorias pueden usar una brújula magnética basada en la inclinación y dependiente de la luz para navegar en días nublados. [ 37 ] Estudios genéticos del laboratorio de Christine Merlin muestran que la proteína fotorreceptora CRY1 es esencial para la brújula magnética sensible a la luz de la mariposa monarca. [ 38 ] El uso exitoso de la genética inversa en las mariposas monarca indicaría que esta mariposa es una excelente opción para ayudar a delinear el mecanismo molecular subyacente a la magnetosensación dependiente de la luz en el contexto de la navegación con brújula.

Temperatura

Reppert y Patrick Guerra demostraron que las aves migratorias de otoño expuestas prematuramente a un frío similar al de la hibernación invierten su orientación de vuelo hacia el norte. El microambiente de temperatura en el lugar de hibernación es esencial para la finalización exitosa del ciclo migratorio: sin exposición al frío, las aves migratorias de edad avanzada continúan orientándose hacia el sur. El descubrimiento de que el frío desencadena la dirección de vuelo hacia el norte en las aves que regresan en primavera subraya la vulnerabilidad de la migración ante el cambio climático. [ 39 ] [ 40 ]

genoma de la mariposa monarca

En 2011, Reppert y sus colegas presentaron la secuencia preliminar del genoma de la mariposa monarca y un conjunto de 16.866 genes codificadores de proteínas. Este es el primer genoma caracterizado de una mariposa y de una especie migratoria de larga distancia. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]

En 2012, Reppert y sus colegas establecieron MonarchBase , una base de datos integrada para el genoma de Danaus plexippus . El objetivo del proyecto era hacer que la información genómica y proteómica sobre las mariposas monarca fuera accesible a las comunidades biológicas y de lepidópteros. [ 44 ]

En 2013, Christine Merlin y Scot Wolfe desarrollaron en el laboratorio de Reppert un nuevo enfoque de manipulación genética en mariposas monarca que utiliza una estrategia de nucleasa de dedos de zinc para definir la naturaleza esencial de CRY2 para la función del reloj biológico en lepidópteros. [ 45 ] La mutagénesis dirigida de Cry2 efectivamente resultó en la alteración in vivo del comportamiento circadiano y del mecanismo del reloj molecular. Trabajos posteriores en el laboratorio de Merlin han demostrado que las estrategias de nucleasa son herramientas poderosas para manipular genes del reloj biológico adicionales en mariposas monarca y alterar la función génica. [ 46 ]

En 2016, Reppert colaboró ​​con Marcus Kronforst en la Universidad de Chicago y otros para utilizar estudios de genética de poblaciones para definir la historia evolutiva de la migración de la mariposa monarca. [ 47 ]

Premios y distinciones

  • Beca de investigación Charles King Trust, 1981-1984
  • Premio Basil O'Connor Starter Scholar de Investigación, Fondo March of Dimes, 1981-1983
  • Premio al Investigador Consolidado de la Asociación Americana del Corazón , 1985-1990
  • Miembro de la Sociedad Estadounidense de Investigación Clínica, elegido en 1987.
  • Premio E. Mead Johnson a la Investigación Sobresaliente, 1989 [ 48 ]
  • Premio al Mérito NIH-NICHD, 1992-2002
  • Máster honoris causa, Universidad de Harvard , 1993
  • Profesor de Neurociencia de la Familia Higgins, Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, 2001–2017
  • Presidente de la Sociedad para la Investigación de los Ritmos Biológicos, 2004
  • Miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia, elegido en 2011 [ 49 ]
  • Medalla Honorífica Gregor J. Mendel al Mérito en Ciencias Biológicas de la Academia de Ciencias de la República Checa, 2012 [ 50 ]
  • Doctorado honoris causa, Universidad del Sur de Bohemia, República Checa, 2013 [ 51 ]
  • Medalla del Rector a la Excelencia Académica, Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, 2016 [ 52 ]

Referencias

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  • Sitio web del Laboratorio Reppert
  • Página del profesorado de la Facultad de Medicina de UMass
  • Resultados de búsqueda del autor Reppert  SM en PubMed .
  • Publicaciones de Steven M. Reppert indexadas por Google Académico
  • Base Monarca
  • Seminario de Steven Reppert: Neurobiología de la migración de la mariposa monarca