Estreptogramina A

La estreptogramina A es un grupo de antibióticos perteneciente a la familia más amplia de antibióticos conocida como estreptograminas . Son sintetizadas por la bacteria Streptomyces virginiae . ^{[ 1 ]} La familia de antibióticos estreptograminas consta de dos grupos distintos: los antibióticos del grupo A contienen un anillo insaturado de 23 miembros con enlaces lactona y peptídicos , mientras que los antibióticos del grupo B son depsipéptidos (péptidos ciclados con lactona). Si bien son estructuralmente diferentes, estos dos grupos de antibióticos actúan sinérgicamente, proporcionando una mayor actividad antibiótica que la actividad combinada de sus componentes por separado. Hasta hace poco, estos antibióticos se fabricaban comercialmente como aditivos para piensos en la agricultura, aunque hoy en día existe un creciente interés en su capacidad para combatir bacterias resistentes a los antibióticos, en particular las resistentes a la vancomicina. ^{[ 2 ]}

La estreptogramina A es un policétido , pero también contiene algunos aminoácidos. Su grupo de genes codifica una proteína híbrida PKS-NRPS compuesta por ocho módulos PKS y dos módulos NRPS. Se requieren otras enzimas para la modificación de la estreptogramina A, en particular para la inusual reacción de metilación . La figura siguiente muestra el origen de los componentes sintéticos de la estreptogramina A.

La PKS-NRPS de estreptogramina A está compuesta por 6 proteínas: VirA contiene los módulos 1 a 6; VirF, VirG y VirH contienen los módulos 6 a 10; VirI es el dominio AT que actúa para cada módulo PKS; y VirJ contiene el dominio TE. La unidad de inicio para la biosíntesis de estreptogramina A es el isobutiril-CoA , que se obtiene a partir del aminoácido valina después de que haya sufrido transaminación y deshidrogenación de cetoácido de cadena ramificada. A continuación, se producen dos rondas de extensión de cadena con malonato . Un módulo NRPS introduce un residuo de glicina en la cadena de policétido en crecimiento, seguido de dos rondas más de extensión de cadena con malonato. En este punto, cuatro enzimas utilizan acetil-CoA para añadir un grupo metilo a la posición 12 de la macromolécula. El mecanismo de la reacción se propone a continuación. VirC y la HMG-CoA sintasa presentan sorprendentes similitudes estructurales y, aunque se desconoce el mecanismo de VirC, se puede proponer que sea similar al de la HMG-CoA sintasa. ^{[ 3 ]}

Un mecanismo de metilación tan elaborado es necesario ya que la SAM no puede insertar un grupo metilo en un carbono carbonílico. Se produce otra ronda de extensión de malonato, seguida de la reacción del malonato con un extensor de serina adyacente para formar un anillo de oxazol . Esta reacción es catalizada por un dominio de ciclación en el módulo NRPS Ser9. El diagrama a continuación muestra la biogénesis del anillo de oxazol a partir de serina y malonato. ^{[ 4 ]}

Finalmente, se añade un residuo de D - prolina a la cadena, seguido de hidroxilación y deshidratación para formar dehidroprolina , lo que se cree que ocurre a través de una reacción inversa de tipo Michael. ^{[ 3 ]}

Por sí solas, las estreptograminas A y B son bacteriostáticas . Sin embargo, cuando se usan conjuntamente, pueden inhibir el crecimiento bacteriano y son bactericidas. La estreptogramina A se une primero al dominio de peptidiltransferasa de la subunidad ribosomal 50S, impidiendo los eventos iniciales de la elongación. La unión de la estreptogramina A provoca un cambio conformacional que aumenta la actividad de unión ribosomal de la estreptogramina B cien veces. Tras unirse al ribosoma (lo que la estreptogramina B puede lograr en cualquier etapa de la síntesis de proteínas), la estreptogramina B impide la extensión de la cadena proteica y puede iniciar la liberación de péptidos incompletos. Cuando ambas estreptograminas se unen al ribosoma, forman un complejo ternario extremadamente estable. ^{[ 5 ]}

Recientemente, se ha informado cómo la inhibición del ribosoma mitocondrial por estreptograminas A (solas o en combinación con estreptograminas B) puede bloquear el crecimiento de células madre de glioblastoma, lo que permite una posible reutilización de estos antibióticos como agentes antineoplásicos. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

En 1999, la FDA aprobó Synercid, un fármaco que contiene estreptograminas A y B en una proporción de 7:3 respectivamente. Este fármaco, administrado por vía intravenosa, se utiliza para tratar a pacientes con bacteriemia causada por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina . ^{[ 2 ]}

A pesar del desarrollo relativamente reciente de Synercid, se han desarrollado múltiples mecanismos de resistencia a las estreptograminas. Los tres principales mecanismos de resistencia incluyen el eflujo activo, la modificación covalente del objetivo y las enzimas de inactivación de antibióticos. ^{[ 2 ]}

• LeFevre, J.; Glass, T.; Kolpak, M.; Kingston, D. (1983). "Biosíntesis de antibióticos de la familia de la virginiamicina, 2. Asignación de los espectros de RMN de 13C de la virginiamicina M1 y el antibiótico A2315A". J. Nat. Prod . 46 (4): 475– 480. doi : 10.1021/np50028a008 .