Estreptogramina B

La estreptogramina B es un subgrupo de la familia de antibióticos estreptograminas . Estos productos naturales son hexa- o hepta depsipéptidos cíclicos producidos por diversos miembros del género bacteriano Streptomyces . Muchos de los miembros de las estreptograminas descritos en la literatura tienen la misma estructura y nombres diferentes; por ejemplo, pristinamicina IA = vernamicina Bα = mikamicina B = osteogricina B. ^{[ 1 ]}

La biosíntesis de la estreptogramina B es catalizada por grandes enzimas multifuncionales denominadas peptido sintetasas no ribosomales (NRPS). En el sistema NRPS, cada aminoácido se activa como aminoaciladenilato y se une a la enzima como un tioéster con un grupo fosfopanteteinilo. A continuación, se produce una reacción de elongación mediante la transferencia del grupo carboxilo activado al grupo amino del siguiente aminoácido, llevando a cabo así la condensación gradual de N a C.

Las NRPS contienen varios módulos en un único polipéptido. Cada uno de estos módulos puede catalizar la activación, la condensación y una reacción de modificación específica para un tipo de aminoácido. ^{[ 2 ]} Un módulo de elongación típico consta de un dominio de adenilación (A), un dominio de proteína transportadora de peptidilo (PCP) y un dominio de condensación (C). Pueden estar presentes otros dominios responsables de modificaciones en los residuos, como el dominio de epimerización (E) y el dominio de N-metiltransferasa (MT). El dominio responsable de la terminación es el dominio de tioesterasa (TE), ubicado en el módulo final. ^{[ 3 ]}

Las estreptograminas A y B inhiben sinérgicamente el crecimiento celular de bacterias grampositivas , y en menor medida el de bacterias gramnegativas , al inhibir la síntesis de proteínas; sin embargo, por separado, son bacteriostáticas. El objetivo molecular de las estreptograminas es el ARNr 23S . Tanto la estreptogramina A como la B se unen al sitio de unión P de la subunidad 50S del ribosoma. La unión de la estreptogramina A provoca un cambio conformacional en la subunidad 50S, lo que aumenta la actividad de la estreptogramina B cien veces. La estreptogramina B impide la elongación de las cadenas proteicas y provoca la liberación de péptidos incompletos. ^{[ 1 ]}

Los antibióticos estreptograminas se identificaron hace casi 50 años, pero su uso clínico se ha extendido recientemente debido al aumento de bacterias multirresistentes . Presentan baja solubilidad en solución acuosa, lo que ha limitado su uso clínico; sin embargo, los productos naturales aún se utilizan como aditivos para piensos en la agricultura. ^{[ 4 ]}

Los químicos farmacéuticos de Rhône-Poulenc trabajaron en la preparación de derivados semisintéticos solubles en agua de la pristinamicina IA (estreptogramina de tipo B) y la pristinamicina IIA (estreptogramina de tipo A), dando lugar a la quinupristina y la dalfopristina , respectivamente, que, cuando se administran en una proporción de 3:7, constituyen el fármaco Synercid , aprobado por la FDA en 1999. ^{[ 1 ]}