Ensayo clínico

Algunos ensayos clínicos involucran a sujetos sanos sin afecciones médicas preexistentes . Otros ensayos clínicos se refieren a personas con afecciones de salud específicas que están dispuestas a probar un tratamiento experimental. Se realizan experimentos piloto para obtener información que permita diseñar el ensayo clínico posterior.

Hay dos objetivos en las pruebas de tratamientos médicos: determinar si funcionan lo suficientemente bien, lo que se denomina "eficacia" o "efectividad"; y determinar si son lo suficientemente seguros, lo que se denomina "seguridad". ^{[ 1 ]} Ninguno de los dos es un criterio absoluto; tanto la seguridad como la eficacia se evalúan en relación con cómo se pretende utilizar el tratamiento, qué otros tratamientos están disponibles y la gravedad de la enfermedad o afección. Los beneficios deben superar los riesgos. ^{[ 8 ] [ 9 ] : 8} Por ejemplo, muchos medicamentos para tratar el cáncer tienen efectos secundarios graves que no serían aceptables para un analgésico de venta libre; sin embargo, los medicamentos contra el cáncer han sido aprobados porque se usan bajo supervisión médica y para una afección potencialmente mortal. ^{[ 10 ]}

En EE. UU., los ancianos constituyen el 14 % de la población, mientras que consumen más de un tercio de los medicamentos. ^{[ 11 ]} Las personas mayores de 55 años (o una edad límite similar) a menudo se excluyen de los ensayos porque sus mayores problemas de salud y el uso de medicamentos complican la interpretación de los datos, y porque tienen una capacidad fisiológica diferente a la de las personas más jóvenes. Los niños y las personas con afecciones médicas no relacionadas también se excluyen con frecuencia. ^{[ 12 ]} Las mujeres embarazadas a menudo se excluyen debido a los riesgos potenciales para el feto .

El patrocinador diseña el ensayo en coordinación con un panel de investigadores clínicos expertos, incluyendo qué tratamientos alternativos o existentes se compararán con el nuevo fármaco y qué tipo(s) de pacientes podrían beneficiarse. Si el patrocinador no puede obtener suficientes sujetos de prueba en un lugar, se reclutan investigadores de otros lugares para que se unan al estudio. ^{[ 13 ]}

Durante el ensayo, los investigadores reclutan sujetos con las características predeterminadas, administran el tratamiento y recopilan datos sobre su estado de salud durante un período definido. Estos datos incluyen mediciones como signos vitales , concentración del fármaco en estudio en sangre o tejidos, cambios en los síntomas y si se produce una mejoría o un empeoramiento de la afección tratada. Los investigadores envían los datos al patrocinador del ensayo, quien los analiza mediante pruebas estadísticas .

Algunos ejemplos de objetivos de los ensayos clínicos incluyen evaluar la seguridad y la eficacia relativa de un medicamento o dispositivo:

• En un tipo específico de paciente
• En dosis variables
• Para una nueva indicación
• Evaluación de la mejora de la eficacia en el tratamiento de una afección en comparación con la terapia estándar para esa afección.
• Evaluación del fármaco o dispositivo en estudio en relación con dos o más intervenciones ya aprobadas/comunes para esa afección.

Si bien la mayoría de los ensayos clínicos prueban una sola alternativa a la nueva intervención, algunos se amplían a tres o cuatro y pueden incluir un placebo .

Excepto en el caso de ensayos pequeños y de una sola ubicación, el diseño y los objetivos se especifican en un documento llamado protocolo de ensayo clínico . El protocolo es el "manual de operaciones" del ensayo y garantiza que todos los investigadores realicen el ensayo de la misma manera en sujetos similares y que los datos sean comparables entre todos los sujetos. En 2025, el grupo SPIRIT publicó "SPIRIT 2025", una guía actualizada para protocolos de ensayos que proporciona una lista de verificación mínima de 34 elementos, agrega una nueva sección de ciencia abierta, refuerza la orientación sobre la notificación de daños y las descripciones de la intervención/comparador, e incluye un nuevo elemento sobre la participación de pacientes y público ^{[ 14 ].}

Dado que un ensayo está diseñado para probar hipótesis y monitorear y evaluar rigurosamente los resultados, puede considerarse una aplicación del método científico , específicamente de la etapa experimental.

Los ensayos clínicos más comunes evalúan nuevos productos farmacéuticos, dispositivos médicos, productos biológicos , pruebas diagnósticas , terapias psicológicas u otras intervenciones. ^{[ 15 ]} Es posible que se requieran ensayos clínicos antes de que una autoridad reguladora nacional ^{[ 16 ]} apruebe la comercialización de la innovación.

De forma similar a los medicamentos, los fabricantes de dispositivos médicos en Estados Unidos deben realizar ensayos clínicos para obtener la aprobación previa a la comercialización . ^{[ 17 ]} Los ensayos de dispositivos pueden comparar un dispositivo nuevo con una terapia establecida, o bien comparar dispositivos similares entre sí. Un ejemplo del primer caso en el campo de la cirugía vascular es el ensayo OVER (Open versus Endovascular Repair) para el tratamiento del aneurisma aórtico abdominal , que comparó la técnica de reparación aórtica abierta más antigua con el nuevo dispositivo de reparación endovascular de aneurismas . ^{[ 18 ]} Un ejemplo del segundo caso son los ensayos clínicos sobre dispositivos mecánicos utilizados en el tratamiento de la incontinencia urinaria femenina adulta . ^{[ 19 ]}

De forma similar a los fármacos, los procedimientos médicos o quirúrgicos pueden someterse a ensayos clínicos, ^{[ 20 ]} como la comparación de diferentes enfoques quirúrgicos en el tratamiento de los miomas para la subfertilidad . ^{[ 21 ]} Sin embargo, cuando los ensayos clínicos no son éticos o son logísticamente imposibles en el ámbito quirúrgico, se sustituirán por estudios de casos y controles . ^{[ 22 ]}

Además de participar en un ensayo clínico, el público puede colaborar activamente con los investigadores en el diseño y la realización de la investigación clínica . Esto se conoce como participación de pacientes y público (PPI). La participación pública implica una colaboración entre pacientes, cuidadores, personas con experiencia vivida e investigadores para definir e influir en qué se investiga y cómo. ^{[ 23 ]} La PPI puede mejorar la calidad de la investigación y hacerla más relevante y accesible. Las personas con experiencia actual o pasada de la enfermedad pueden aportar una perspectiva diferente a la de los profesionales y complementar sus conocimientos. A través de su conocimiento personal, pueden identificar temas de investigación relevantes e importantes para quienes viven con una enfermedad o utilizan un servicio. También pueden ayudar a que la investigación se base más en las necesidades de las comunidades específicas a las que pertenecen. Los participantes del público también pueden garantizar que la investigación se presente en un lenguaje sencillo y claro para la sociedad en general y los grupos específicos para los que es más relevante. ^{[ 24 ]}

Aunque la experimentación médica temprana se realizaba con frecuencia, generalmente se carecía de un grupo de control para proporcionar una comparación precisa que demostrara la eficacia de la intervención. Por ejemplo, Lady Mary Wortley Montagu , quien abogó por la introducción de la inoculación (entonces llamada variolización) para prevenir la viruela , dispuso que siete prisioneros condenados a muerte se sometieran a la variolización a cambio de su vida. Si bien sobrevivieron y no contrajeron la viruela, no hubo un grupo de control para evaluar si este resultado se debía a la inoculación o a algún otro factor. Experimentos similares realizados por Edward Jenner con su vacuna contra la viruela presentaban igualmente fallas conceptuales. ^{[ 25 ]}

El primer ensayo clínico propiamente dicho fue realizado por el médico escocés James Lind . ^{[ 26 ]} El escorbuto , enfermedad que ahora se sabe que es causada por una deficiencia de vitamina C , solía tener efectos terribles en el bienestar de la tripulación de los viajes oceánicos de larga distancia. En 1740, el resultado catastrófico de la circunnavegación de Anson atrajo mucha atención en Europa; de 1900 hombres, 1400 murieron, la mayoría supuestamente por haber contraído escorbuto. ^{[ 27 ]} John Woodall , cirujano militar inglés de la Compañía Británica de las Indias Orientales , había recomendado el consumo de cítricos desde el siglo XVII, pero su uso no se generalizó. ^{[ 28 ]}

Lind llevó a cabo el primer ensayo clínico sistemático en 1747. ^{[ 29 ]} Incluyó un suplemento dietético de naturaleza ácida en el experimento después de dos meses en el mar, cuando el barco ya estaba afectado por el escorbuto. Dividió a doce marineros escorbúticos en seis grupos de dos. Todos recibieron la misma dieta, pero, además, al grupo uno se le dio un cuarto de galón de sidra diariamente, al grupo dos veinticinco gotas de elixir de vitriolo ( ácido sulfúrico ), al grupo tres seis cucharadas de vinagre , al grupo cuatro medio litro de agua de mar, al grupo cinco dos naranjas y un limón , y al último grupo una pasta picante más una bebida de agua de cebada . El tratamiento del grupo cinco se interrumpió después de seis días cuando se les acabó la fruta, pero para entonces un marinero estaba en condiciones de servir mientras que el otro casi se había recuperado. Aparte de eso, solo el grupo uno también mostró algún efecto de su tratamiento. ^{[ 30 ]} Cada año, el 20 de mayo se celebra el Día de los Ensayos Clínicos en honor a la investigación de Lind. ^{[ 31 ]}

Después de 1750, la disciplina comenzó a tomar su forma moderna. ^{[ 32 ] [ 33 ]} El médico inglés John Haygarth demostró la importancia de un grupo de control para la correcta identificación del efecto placebo en su célebre estudio del remedio ineficaz llamado tractores de Perkin . A esto le siguió en 1843 una propuesta del médico irlandés James Henry para un ensayo controlado de terapia con agua fría versus azufre para el tratamiento de la sarna. ^{[ 34 ]} El eminente médico Sir William Gull, primer baronet, realizó más trabajos sobre el efecto placebo en la década de 1860. ^{[ 25 ]}

Frederick Akbar Mahomed (fallecido en 1884), quien trabajó en el Hospital Guy's de Londres , realizó importantes contribuciones al proceso de ensayos clínicos, donde «separó la nefritis crónica con hipertensión secundaria de lo que ahora denominamos hipertensión esencial . También fundó el Registro de Investigación Colectiva para la Asociación Médica Británica ; esta organización recopiló datos de médicos que ejercían fuera del ámbito hospitalario y fue precursora de los ensayos clínicos colaborativos modernos». ^{[ 35 ]}

Las ideas de Sir Ronald A. Fisher aún desempeñan un papel en los ensayos clínicos. Mientras trabajaba para la estación experimental de Rothamsted en el campo de la agricultura, Fisher desarrolló sus Principios de diseño experimental en la década de 1920 como una metodología precisa para el diseño adecuado de experimentos. Entre sus ideas principales se incluyen la importancia de la aleatorización : la asignación aleatoria de elementos individuales (por ejemplo, cultivos o pacientes) a diferentes grupos para el experimento; ^{[ 36 ]} la replicación : para reducir la incertidumbre , las mediciones deben repetirse y los experimentos replicarse para identificar fuentes de variación; ^{[ 37 ]} el bloqueo : para organizar las unidades experimentales en grupos de unidades que son similares entre sí, y así reducir las fuentes de variación irrelevantes; el uso de experimentos factoriales : eficientes para evaluar los efectos y posibles interacciones de varios factores independientes. ^{[ 25 ]} De estos, el bloqueo y el diseño factorial rara vez se aplican en ensayos clínicos, porque las unidades experimentales son sujetos humanos y normalmente solo hay una intervención independiente: el tratamiento.

El Consejo Británico de Investigación Médica reconoció oficialmente la importancia de los ensayos clínicos desde la década de 1930. El consejo estableció el Comité de Ensayos Terapéuticos para asesorar y ayudar en la organización de ensayos clínicos debidamente controlados sobre nuevos productos que, desde un punto de vista experimental, parecen tener valor en el tratamiento de enfermedades. ^{[ 25 ]}

El primer ensayo aleatorizado de curación fue realizado en la Unidad de Investigación de Tuberculosis del MRC por Sir Geoffrey Marshall (1887-1982). El ensayo, llevado a cabo entre 1946 y 1947, tuvo como objetivo probar la eficacia de la estreptomicina para curar la tuberculosis pulmonar . El ensayo fue doble ciego y controlado con placebo . ^{[ 38 ]}

La metodología de los ensayos clínicos fue desarrollada posteriormente por Sir Austin Bradford Hill , quien había participado en los ensayos de estreptomicina. Desde la década de 1920, Hill aplicó la estadística a la medicina, asistiendo a las conferencias del renombrado matemático Karl Pearson , entre otros. Se hizo famoso por un estudio fundamental realizado en colaboración con Richard Doll sobre la correlación entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón . En 1950, llevaron a cabo un estudio de casos y controles que comparó a pacientes con cáncer de pulmón con un grupo de control equivalente, y también iniciaron un estudio prospectivo a largo plazo sobre la cuestión más amplia del tabaquismo y la salud, que implicó el estudio de los hábitos de tabaquismo y la salud de más de 30 000 médicos durante varios años. Su certificado de elección a la Royal Society lo describió como «...  el líder en el desarrollo en medicina de los métodos experimentales precisos que se utilizan actualmente a nivel nacional e internacional en la evaluación de nuevos agentes terapéuticos y profilácticos ».

El Día Internacional de los Ensayos Clínicos se celebra el 20 de mayo. ^{[ 39 ]}

Los acrónimos utilizados en la denominación de los ensayos clínicos suelen ser artificiales y han sido objeto de burla. ^{[ 40 ]}

Los ensayos clínicos de nuevos fármacos se clasifican habitualmente en cinco fases. Cada fase del proceso de aprobación de un fármaco se considera un ensayo clínico independiente. El desarrollo del fármaco suele transcurrir a través de las fases I a IV durante muchos años, frecuentemente una década o más. Si el fármaco supera con éxito las fases I, II y III, generalmente será aprobado por la autoridad reguladora nacional para su uso en la población general. ^{[ 15 ]} Los ensayos de fase IV se realizan después de la comercialización del fármaco, diagnóstico o dispositivo recién aprobado, y permiten evaluar los riesgos, los beneficios y los mejores usos. ^{[ 15 ]}

En los casos en que administrar un placebo a una persona que padece una enfermedad pueda ser poco ético, se pueden realizar ensayos con "comparador activo" (también conocido como "control activo") en su lugar. ^{[ 53 ]} En los ensayos con un grupo de control activo, a los sujetos se les administra el tratamiento experimental o un tratamiento previamente aprobado con eficacia conocida. En otros casos, los patrocinadores pueden realizar un ensayo con comparador activo para establecer una afirmación de eficacia relativa al comparador activo en lugar del placebo en el etiquetado .

Un protocolo maestro incluye múltiples subestudios, que pueden tener objetivos diferentes e implican esfuerzos coordinados para evaluar uno o más productos médicos en una o más enfermedades o afecciones dentro de la estructura general del estudio. Los ensayos que podrían desarrollar un protocolo maestro incluyen el ensayo paraguas (múltiples productos médicos para una sola enfermedad), el ensayo plataforma (múltiples productos para una sola enfermedad que entran y salen de la plataforma) y el ensayo cesta (un producto médico para múltiples enfermedades o subtipos de enfermedades). ^{[ 54 ]}

Las pruebas genéticas permiten a los investigadores agrupar a los pacientes según su perfil genético, administrarles fármacos basados ​​en dicho perfil y comparar los resultados. Varias compañías pueden participar, cada una aportando un fármaco diferente. El primer enfoque de este tipo se centra en el carcinoma de células escamosas , que presenta diversas alteraciones genéticas entre pacientes. Amgen, AstraZeneca y Pfizer participan en este ensayo clínico de fase avanzada, siendo la primera vez que colaboran. Los pacientes cuyos perfiles genómicos no coinciden con ninguno de los fármacos del ensayo reciben un fármaco diseñado para estimular el sistema inmunitario y que este ataque el cáncer. ^{[ 55 ]}

Un protocolo de ensayo clínico es un documento que se utiliza para definir y gestionar el ensayo. Lo elabora un panel de expertos. Se espera que todos los investigadores del estudio sigan estrictamente el protocolo.

El protocolo describe la justificación científica, los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización del ensayo planificado. Los detalles del ensayo se proporcionan en los documentos a los que se hace referencia en el protocolo, como el folleto del investigador .

El protocolo contiene un plan de estudio preciso para garantizar la seguridad y la salud de los participantes y proporciona una guía exacta para la realización del ensayo por parte de los investigadores. Esto permite combinar los datos de todos los investigadores y centros. El protocolo también informa a los administradores del estudio (a menudo una organización de investigación por contrato ).

El formato y el contenido de los protocolos de ensayos clínicos patrocinados por compañías farmacéuticas, biotecnológicas o de dispositivos médicos en Estados Unidos, la Unión Europea o Japón se han estandarizado para seguir las directrices de Buenas Prácticas Clínicas ^{[ 56 ]} emitidas por la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH). ^{[ 57 ]} Las autoridades reguladoras de Canadá, China, Corea del Sur y el Reino Unido también siguen las directrices de la ICH. Revistas como Trials animan a los investigadores a publicar sus protocolos.

El mero hecho de administrar un tratamiento puede tener efectos inespecíficos. Estos se controlan mediante la inclusión de pacientes que reciben únicamente un placebo. Los sujetos se asignan aleatoriamente sin informarles a qué grupo pertenecen. Muchos ensayos son de doble ciego, de modo que los investigadores desconocen a qué grupo se ha asignado cada sujeto.

Asignar a un sujeto a un grupo placebo puede plantear un problema ético si vulnera su derecho a recibir el mejor tratamiento disponible. La Declaración de Helsinki ofrece directrices sobre este tema.

Los ensayos clínicos son solo una pequeña parte de la investigación que se lleva a cabo para desarrollar un nuevo tratamiento. Los fármacos potenciales, por ejemplo, primero deben ser descubiertos, purificados, caracterizados y probados en laboratorios (en estudios celulares y con animales) antes de someterse a ensayos clínicos. En total, se prueban alrededor de 1000 fármacos potenciales antes de que solo uno llegue al punto de ser probado en un ensayo clínico. ^{[ 61 ]} Por ejemplo, un nuevo fármaco contra el cáncer tiene, en promedio, seis años de investigación antes de que siquiera llegue a los ensayos clínicos. Pero el principal obstáculo para que los nuevos fármacos contra el cáncer estén disponibles es el tiempo que se tarda en completar los ensayos clínicos. En promedio, pasan alrededor de ocho años desde que un fármaco contra el cáncer entra en los ensayos clínicos hasta que recibe la aprobación de las agencias reguladoras para su venta al público. ^{[ 62 ]} Los fármacos para otras enfermedades tienen plazos similares.

Algunas razones por las que un ensayo clínico puede durar varios años:

• En el caso de enfermedades crónicas como el cáncer, se necesitan meses, si no años, para comprobar si un tratamiento oncológico tiene algún efecto en el paciente.
• En el caso de fármacos que no se espera que tengan un efecto fuerte (lo que significa que se debe reclutar a un gran número de pacientes para observar "cualquier" efecto), reclutar suficientes pacientes para probar la eficacia del fármaco (es decir, obtener potencia estadística) puede llevar varios años.
• Solo ciertas personas que padecen la enfermedad objetivo pueden participar en cada ensayo clínico. Los investigadores que tratan a estos pacientes deben participar en el ensayo. Posteriormente, deben identificar a los pacientes idóneos y obtener su consentimiento o el de sus familias para participar en el ensayo.

Un ensayo clínico también podría incluir un período de seguimiento posterior al estudio extendido de meses a años para las personas que han participado en el ensayo, una llamada "fase de extensión", que tiene como objetivo identificar el impacto a largo plazo del tratamiento. ^{[ 63 ]}

La principal barrera para completar los estudios es la escasez de participantes. Todos los ensayos de fármacos y muchos de dispositivos se dirigen a un subconjunto de la población, lo que significa que no todos pueden participar. Algunos ensayos de fármacos requieren que los pacientes presenten combinaciones inusuales de características de la enfermedad. Resulta difícil encontrar a los pacientes adecuados y obtener su consentimiento, especialmente cuando no reciben ningún beneficio directo (porque no se les remunera, la eficacia del fármaco en estudio aún no está demostrada o el paciente puede recibir un placebo). En el caso de los pacientes con cáncer, menos del 5 % de los adultos con cáncer participan en ensayos de fármacos. Según la Asociación de Fabricantes e Investigadores Farmacéuticos de Estados Unidos (PhRMA), en 2005 se estaban probando unos 400 medicamentos contra el cáncer en ensayos clínicos. No todos resultarán útiles, pero aquellos que sí lo sean podrían sufrir retrasos en su aprobación debido al bajo número de participantes. ^{[ 64 ]}

Para los ensayos clínicos que implican posibles influencias estacionales (como alergias aéreas , trastorno afectivo estacional , gripe y enfermedades de la piel ), el estudio puede realizarse durante una parte limitada del año (como la primavera para las alergias al polen), cuando se puede probar el fármaco. ^{[ 65 ] [ 66 ]}

Los ensayos clínicos que no involucran un fármaco nuevo suelen tener una duración mucho más corta. (Existen excepciones como los estudios epidemiológicos, como el Nurses' Health Study ).

En el contexto de un ensayo clínico, la calidad generalmente se refiere a la ausencia de errores que puedan afectar la toma de decisiones, tanto durante la realización del ensayo como en el uso de los resultados del mismo. ^{[ 67 ]}

Un modelo de justicia interaccional puede utilizarse para evaluar los efectos de la disposición a hablar con un médico sobre la inscripción en ensayos clínicos. ^{[ 68 ]} Los resultados mostraron que los candidatos potenciales a ensayos clínicos tenían menos probabilidades de inscribirse si el paciente estaba más dispuesto a hablar con su médico. El razonamiento detrás de este hallazgo podría ser que los pacientes están satisfechos con su atención actual. Otra razón para la relación negativa entre la percepción de equidad y la inscripción en ensayos clínicos es la falta de independencia del proveedor de atención. Los resultados mostraron que existe una relación positiva entre la falta de disposición a hablar con su médico y la inscripción en ensayos clínicos. La falta de disposición a hablar sobre ensayos clínicos con los proveedores de atención actuales puede deberse a la independencia de los pacientes del médico. Los pacientes que son menos propensos a hablar sobre ensayos clínicos están más dispuestos a utilizar otras fuentes de información para obtener una mejor comprensión de los tratamientos alternativos. La inscripción en ensayos clínicos debería incentivarse mediante el uso de sitios web y publicidad televisiva para informar al público sobre la inscripción en ensayos clínicos.

La última década ha visto una proliferación del uso de la tecnología de la información en la planificación y realización de ensayos clínicos. Los sistemas de gestión de ensayos clínicos son utilizados frecuentemente por patrocinadores de investigación o CRO para ayudar a planificar y gestionar los aspectos operativos de un ensayo clínico, particularmente con respecto a los centros de investigación. El análisis avanzado para identificar investigadores y centros de investigación con experiencia en un área determinada utiliza información pública y privada sobre la investigación en curso. ^{[ 69 ]} Los sistemas de captura electrónica de datos (EDC) y de gestión de datos clínicos basados ​​en la web se utilizan en la mayoría de los ensayos clínicos ^{[ 70 ]} para recopilar datos de informes de casos de los centros, gestionar su calidad y prepararlos para el análisis. Los sistemas interactivos de respuesta de voz son utilizados por los centros para registrar la inscripción de pacientes mediante un teléfono y para asignar pacientes a un brazo de tratamiento particular (aunque los teléfonos están siendo reemplazados cada vez más por herramientas basadas en la web (IWRS) que a veces forman parte del sistema EDC). Si bien los resultados informados por los pacientes a menudo se basaban en papel en el pasado, las mediciones se recopilan cada vez más mediante portales web o dispositivos portátiles ePRO (o eDiario ), a veces inalámbricos. ^{[ 71 ]} El software estadístico se utiliza para analizar los datos recopilados y prepararlos para su presentación regulatoria. El acceso a muchas de estas aplicaciones se está agregando cada vez más en portales web de ensayos clínicos . En 2011, la FDA aprobó un  ensayo de fase I que utilizó telemonitorización, también conocida como monitorización remota de pacientes, para recopilar datos biométricos en los hogares de los pacientes y transmitirlos electrónicamente a la base de datos del ensayo. Esta tecnología proporciona muchos más puntos de datos y es mucho más conveniente para los pacientes, ya que tienen menos visitas a los centros de ensayo. Como se indica más adelante, los ensayos clínicos descentralizados son aquellos que no requieren la presencia física de los pacientes en un centro, y en su lugar se basan en gran medida en la recopilación de datos de salud digitales, procesos de consentimiento informado digitales, etc.

En respuesta a casos específicos en los que no se publicaron datos desfavorables de investigaciones patrocinadas por compañías farmacéuticas, la Asociación de Fabricantes e Investigadores Farmacéuticos de Estados Unidos publicó nuevas directrices instando a las compañías a informar todos los hallazgos y limitar la participación financiera de los investigadores en las compañías farmacéuticas. ^{[ 82 ]} El Congreso de los Estados Unidos promulgó una ley que exige que los ensayos clínicos de fase  II y fase  III sean registrados por el patrocinador en el sitio web clinicaltrials.gov compilado por los Institutos Nacionales de Salud . ^{[ 83 ]}

Los investigadores de fármacos que no trabajan directamente para compañías farmacéuticas suelen buscar subvenciones de los fabricantes, y estos últimos a menudo recurren a investigadores académicos para realizar estudios dentro de redes de universidades y sus hospitales, por ejemplo, para la investigación traslacional del cáncer. De manera similar, la competencia por puestos académicos permanentes, subvenciones gubernamentales y prestigio crea conflictos de interés entre los científicos académicos. ^{[ 84 ]} Según un estudio, aproximadamente el 75 % de los artículos retractados por razones relacionadas con mala conducta no tienen apoyo financiero declarado de la industria. ^{[ 85 ]} Los ensayos de siembra son particularmente controvertidos. ^{[ 86 ]}

En Estados Unidos, todos los ensayos clínicos presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como parte de un proceso de aprobación de medicamentos son evaluados de forma independiente por expertos clínicos dentro de la FDA, ^{[ 87 ]} incluyendo inspecciones de la recopilación de datos primarios en sitios de ensayos clínicos seleccionados. ^{[ 88 ]}

En 2001, los editores de 12 importantes revistas publicaron un editorial conjunto, en cada una de ellas, sobre el control que ejercen los patrocinadores sobre los ensayos clínicos, centrándose especialmente en el uso de contratos que les permiten revisar los estudios antes de su publicación y retenerla. Reforzaron las restricciones editoriales para contrarrestar este efecto. El editorial señalaba que , para el año 2000, las organizaciones de investigación por contrato habían recibido el 60 % de las subvenciones de las compañías farmacéuticas en Estados Unidos. Los investigadores pueden verse impedidos de contribuir al diseño del ensayo, acceder a los datos brutos e interpretar los resultados. ^{[ 89 ]}

A pesar de las recomendaciones explícitas  de las partes interesadas sobre medidas para mejorar los estándares de la investigación médica patrocinada por la industria, ^{[ 90 ]} en 2013, Tohen advirtió sobre la persistencia de una brecha en la credibilidad de las conclusiones derivadas de los ensayos clínicos financiados por la industria y pidió que se garantizara una estricta adhesión a los estándares éticos en las colaboraciones industriales con la academia, a fin de evitar una mayor erosión de la confianza pública. ^{[ 91 ]} Los problemas que se remitieron para su atención a este respecto incluyen el posible sesgo de observación, la duración del tiempo de observación para los estudios de mantenimiento, la selección de las poblaciones de pacientes, los factores que afectan la respuesta al placebo y las fuentes de financiación. ^{[ 92 ] [ 93 ] [ 94 ]}  

La realización de ensayos clínicos de vacunas durante epidemias y pandemias plantea dilemas éticos. En el caso de enfermedades con altas tasas de mortalidad, como el ébola, asignar a los individuos a un grupo placebo o de control puede considerarse una sentencia de muerte. En respuesta a las preocupaciones éticas sobre la investigación clínica durante las epidemias, la Academia Nacional de Medicina elaboró ​​un informe que identifica siete consideraciones éticas y científicas. Estas consideraciones son: ^{[ 95 ]}

Las mujeres embarazadas y los niños suelen quedar excluidos de los ensayos clínicos por ser poblaciones vulnerables, aunque los datos que justifican esta exclusión no son sólidos. ^{[ 96 ]} Al excluirlos de los ensayos clínicos, a menudo se carece de información sobre la seguridad y la eficacia de las terapias para estas poblaciones. Durante los inicios de la epidemia del VIH/SIDA , un científico señaló que, al excluir a estos grupos de tratamientos que podrían salvarles la vida, se les estaba "protegiendo hasta la muerte". Proyectos como Ética de la Investigación para Vacunas, Epidemias y Nuevas Tecnologías (PREVENT) han abogado por la inclusión ética de las mujeres embarazadas en los ensayos de vacunas. La inclusión de niños en los ensayos clínicos plantea consideraciones morales adicionales, ya que carecen de autonomía para tomar decisiones. En el pasado, se criticaron ensayos por utilizar niños hospitalizados u huérfanos; estas preocupaciones éticas detuvieron de hecho la investigación futura. En un esfuerzo por mantener una atención pediátrica eficaz, varios países europeos y Estados Unidos cuentan con políticas para incentivar u obligar a las compañías farmacéuticas a realizar ensayos pediátricos. Las directrices internacionales recomiendan ensayos pediátricos éticos limitando los daños, considerando los diversos riesgos y teniendo en cuenta la complejidad de la atención pediátrica. ^{[ 95 ]}

Durante todo el ensayo clínico, el patrocinador es responsable de informar con precisión a los investigadores locales del historial de seguridad real del fármaco, dispositivo u otros tratamientos médicos que se van a probar, y de cualquier interacción potencial del tratamiento o tratamientos del estudio con tratamientos ya aprobados. Esto permite a los investigadores locales tomar una decisión informada sobre si participar o no en el estudio. El patrocinador también es responsable de monitorear los resultados del estudio a medida que llegan de los distintos centros durante el transcurso del ensayo. En ensayos clínicos de mayor envergadura, un patrocinador utilizará los servicios de un comité de monitoreo de datos (DMC, conocido en EE. UU. como junta de monitoreo de seguridad de datos). Este grupo independiente de médicos y estadísticos se reúne periódicamente para revisar los datos no enmascarados que el patrocinador ha recibido hasta el momento. El DMC tiene la facultad de recomendar la terminación del estudio basándose en su revisión, por ejemplo, si el tratamiento del estudio está causando más muertes que el tratamiento estándar, o parece estar causando eventos adversos graves inesperados y relacionados con el estudio . El patrocinador es responsable de recopilar los informes de eventos adversos de todos los investigadores de los centros participantes en el estudio, y de informar a todos los investigadores sobre la opinión del patrocinador respecto a si estos eventos adversos estuvieron relacionados o no con el tratamiento del estudio.

El patrocinador y los investigadores locales del centro son responsables conjuntamente de redactar un consentimiento informado específico para el centro que informe con precisión a los posibles participantes sobre los riesgos reales y los beneficios potenciales de participar en el estudio, presentando al mismo tiempo la información de la forma más breve posible y en lenguaje sencillo. Las regulaciones de la FDA establecen que la participación en ensayos clínicos es voluntaria, y el participante tiene derecho a no participar o a finalizar su participación en cualquier momento. ^{[ 100 ]}

El principio ético de primum non-nocere ("primero, no hacer daño") rige el ensayo, y si un investigador cree que el tratamiento del estudio puede estar perjudicando a los participantes, puede interrumpir su participación en cualquier momento. Por otro lado, los investigadores suelen tener un interés económico en reclutar participantes y podrían actuar de forma poco ética para obtener y mantener su participación.

Los investigadores locales son responsables de llevar a cabo el estudio según el protocolo establecido y de supervisar al personal durante toda su duración. Asimismo, el investigador local o su equipo de investigación son responsables de garantizar que los posibles participantes comprendan los riesgos y beneficios potenciales de su participación. En otras palabras, deben otorgar un consentimiento informado (o sus representantes legales autorizados).

Los investigadores locales son responsables de revisar todos los informes de eventos adversos enviados por el patrocinador. Estos informes contienen las opiniones tanto del investigador (del centro donde ocurrió el evento adverso) como del patrocinador, con respecto a la relación del evento adverso con los tratamientos del estudio. Los investigadores locales también son responsables de emitir un juicio independiente sobre estos informes e informar de inmediato al Comité de Ética de la Investigación local sobre todos los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento del estudio.

Cuando el patrocinador es un investigador local, es posible que no haya informes formales de eventos adversos, pero el personal del estudio en todas las sedes es responsable de informar al investigador coordinador sobre cualquier imprevisto. El investigador local es responsable de ser veraz con el Comité de Ética de la Investigación local en todas las comunicaciones relacionadas con el estudio.

La aprobación de un Comité de Ética Institucional (CEI) o un Comité de Ética Independiente (CEI) es necesaria para cualquier investigación, salvo las más informales. En los ensayos clínicos comerciales, el protocolo de estudio no es aprobado por un CEI antes de que el patrocinador reclute los centros participantes. Sin embargo, el protocolo y los procedimientos se han adaptado para cumplir con los requisitos genéricos de presentación de solicitudes a un CEI. En este caso, y cuando no existe un patrocinador independiente, cada investigador local presenta el protocolo de estudio, el consentimiento informado, los formularios de recopilación de datos y la documentación de respaldo al CEI local. Las universidades y la mayoría de los hospitales cuentan con CEI internos. Otros investigadores (como los de clínicas ambulatorias) utilizan CEI independientes.

El Comité de Ética de la Investigación (CEI) examina minuciosamente el estudio, tanto en lo que respecta a la seguridad médica como a la protección de los pacientes participantes, antes de autorizar al investigador a iniciarlo. Puede requerir modificaciones en los procedimientos del estudio o en las explicaciones proporcionadas a los pacientes. El investigador debe presentar anualmente un informe de "revisión continua" para informar al CEI sobre el progreso del estudio y cualquier nueva información relacionada con la seguridad.

En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) puede auditar los archivos de los investigadores locales una vez finalizada su participación en un estudio, para comprobar si siguieron correctamente los procedimientos del mismo. Esta auditoría puede ser aleatoria o por causa justificada (por sospecha de que el investigador haya presentado datos fraudulentos). Evitar una auditoría incentiva a los investigadores a seguir los procedimientos del estudio. Un «estudio clínico cubierto» se refiere a un ensayo presentado a la FDA como parte de una solicitud de comercialización (por ejemplo, como parte de una NDA o 510(k) ), sobre el cual la FDA puede exigir la divulgación del interés financiero del investigador clínico en el resultado del estudio. Por ejemplo, el solicitante debe revelar si un investigador posee acciones del patrocinador o si tiene algún interés de propiedad en el producto en investigación. La FDA define un estudio cubierto como «...  cualquier estudio de un medicamento, producto biológico o dispositivo en humanos presentado en una solicitud de comercialización o petición de reclasificación en el que el solicitante o la FDA se basen para establecer que el producto es eficaz (incluidos los estudios que demuestran equivalencia con un producto eficaz) o cualquier estudio en el que un solo investigador realice una contribución significativa a la demostración de la seguridad». ^{[ 101 ]}

Como alternativa, muchas compañías farmacéuticas estadounidenses han trasladado algunos ensayos clínicos al extranjero. Entre las ventajas de realizar ensayos en el extranjero se incluyen menores costes (en algunos países) y la posibilidad de llevar a cabo ensayos más grandes en plazos más cortos, mientras que una posible desventaja reside en una gestión de ensayos de menor calidad. ^{[ 102 ]} Los distintos países tienen diferentes requisitos regulatorios y capacidades de aplicación. Se estima que el 40 % de todos los ensayos clínicos se realizan actualmente en Asia, Europa del Este y América Central y del Sur. «No existe un sistema de registro obligatorio para los ensayos clínicos en estos países y muchos no siguen las directivas europeas en sus operaciones», afirma Jacob Sijtsma, de WEMOS, una organización de defensa de la salud con sede en los Países Bajos que realiza un seguimiento de los ensayos clínicos en países en desarrollo. ^{[ 103 ]}

A partir de la década de 1980, se demostró la viabilidad de la armonización de los protocolos de ensayos clínicos en los países de la Unión Europea. Al mismo tiempo, la coordinación entre Europa, Japón y Estados Unidos dio lugar a una iniciativa conjunta entre organismos reguladores e industria para la armonización internacional, denominada en 1990 Conferencia Internacional sobre Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH) ^{[ 104 ].} Actualmente, la mayoría de los programas de ensayos clínicos siguen las directrices de la ICH, cuyo objetivo es garantizar que se desarrollen y registren medicamentos de buena calidad, seguros y eficaces de la manera más eficiente y rentable. Estas actividades se llevan a cabo en interés del consumidor y la salud pública, para evitar la duplicación innecesaria de ensayos clínicos en humanos y minimizar el uso de pruebas en animales sin comprometer las obligaciones regulatorias de seguridad y eficacia. ^{[ 105 ]}

La agregación de datos de seguridad de los ensayos clínicos durante el desarrollo de un fármaco es importante porque los ensayos generalmente se diseñan para centrarse en determinar la eficacia del fármaco. Los datos de seguridad recopilados y agregados de múltiples ensayos durante el desarrollo del fármaco permiten al patrocinador, a los investigadores y a las agencias reguladoras supervisar el perfil de seguridad global de los medicamentos experimentales a medida que se desarrollan. El valor de evaluar los datos de seguridad agregados radica en que: a) se pueden tomar decisiones basadas en la evaluación de seguridad global durante el desarrollo del fármaco a lo largo de todo el proceso de desarrollo; y b) prepara adecuadamente al patrocinador y a los reguladores para evaluar la seguridad del fármaco una vez aprobado. ^{[ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]}

El coste de un estudio depende de muchos factores, especialmente del número de centros que lo realizan, del número de pacientes participantes y de si el tratamiento objeto de estudio ya está aprobado para uso médico.

Los gastos en los que incurre una compañía farmacéutica al administrar un  ensayo clínico de fase III o IV pueden incluir, entre otros:

• producción del/de los fármaco(s) o dispositivo(s) que se están evaluando
• salarios del personal para los diseñadores y administradores del ensayo
• pagos a la organización de investigación por contrato, a la organización de gestión del sitio (si se utiliza) y a cualquier consultor externo.
• pagos a investigadores locales y a su personal por su tiempo y esfuerzo en el reclutamiento de sujetos de prueba y la recopilación de datos para el patrocinador.
• el costo de los materiales de estudio y los gastos incurridos para su envío
• comunicación con los investigadores locales, incluyendo la supervisión in situ por parte de la CRO antes y (en algunos casos) varias veces durante el estudio.
• una o más reuniones de capacitación para investigadores
• gastos incurridos por los investigadores locales, tales como tarifas de farmacia, tarifas del IRB y franqueo.
• cualquier pago a los sujetos inscritos en el ensayo
• el costo del tratamiento de un sujeto de prueba que desarrolla una afección médica causada por el fármaco del estudio

Estos gastos se acumulan a lo largo de varios años.

En Estados Unidos, los patrocinadores pueden recibir un crédito fiscal del 50 % por los ensayos clínicos realizados con fármacos en desarrollo para el tratamiento de enfermedades raras . ^{[ 112 ]} Las agencias nacionales de salud, como los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos , ofrecen subvenciones a investigadores que diseñan ensayos clínicos que buscan responder preguntas de investigación de interés para la agencia. En estos casos, el investigador que redacta la solicitud de subvención y administra el estudio actúa como patrocinador y coordina la recopilación de datos de otros centros. Estos centros pueden o no recibir una remuneración por participar en el estudio, dependiendo del monto de la subvención y del esfuerzo que se espera de ellos. En algunos casos, el uso de recursos de internet puede reducir la carga económica. ^{[ 113 ]}

Los investigadores suelen recibir una compensación por su trabajo en ensayos clínicos. Estas cantidades pueden ser pequeñas, cubriendo solo un salario parcial para los asistentes de investigación y el costo de los suministros (generalmente en los estudios de agencias nacionales de salud), o ser sustanciales e incluir gastos generales que permiten al investigador pagar al personal de investigación durante los períodos entre ensayos clínicos.

Los participantes en los ensayos clínicos de fase I no obtienen ningún beneficio directo para la salud por su participación. Generalmente, reciben una remuneración por su tiempo, con pagos regulados y no vinculados a ningún riesgo. Las motivaciones de los voluntarios sanos no se limitan a la recompensa económica y pueden incluir otras motivaciones, como contribuir a la ciencia, entre otras. ^{[ 114 ]} En ensayos de fases posteriores, es posible que los sujetos no reciban remuneración para garantizar su motivación por participar con el potencial de obtener un beneficio para la salud o contribuir al conocimiento médico. Se pueden realizar pequeños pagos para cubrir gastos relacionados con el estudio, como viajes, o como compensación por el tiempo dedicado a proporcionar información de seguimiento sobre su salud una vez finalizado el tratamiento del ensayo.

Según el tipo de participantes requeridos, los patrocinadores de ensayos clínicos, o las organizaciones de investigación por contrato que trabajan en su nombre, intentan encontrar centros con personal cualificado y acceso a personas que podrían participar en el ensayo. En colaboración con estos centros, pueden utilizar diversas estrategias de reclutamiento, como bases de datos de pacientes, anuncios en periódicos y radio, folletos, carteles en lugares que los pacientes podrían frecuentar (como consultorios médicos) y el reclutamiento personal de participantes por parte de los investigadores. ^{[ 41 ]}

Los voluntarios pueden buscar directamente ensayos clínicos utilizando un registro administrado por los Institutos Nacionales de Salud y la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . para identificar estudios que actualmente están reclutando participantes, ofreciendo una navegación simplificada e información de inscripción en tiempo real. ^{[ 41 ]} Existe software que permite a los médicos encontrar opciones de ensayos clínicos para un posible participante basándose en datos genómicos de personas con cáncer. ^{[ 123 ]}

El modelo de búsqueda y procesamiento de información sobre riesgos (RISP) analiza las implicaciones sociales que afectan las actitudes y la toma de decisiones relacionadas con los ensayos clínicos. ^{[ 124 ]} Las personas que tienen un mayor interés en el tratamiento proporcionado en un ensayo clínico mostraron una mayor probabilidad de buscar información sobre ensayos clínicos. Los pacientes con cáncer reportaron actitudes más optimistas hacia los ensayos clínicos que la población general. Tener una perspectiva más optimista sobre los ensayos clínicos también conlleva una mayor probabilidad de inscripción. ^{[ 124 ]}

El emparejamiento implica una comparación sistemática de la información clínica y demográfica de un paciente con los criterios de elegibilidad de varios ensayos. Los métodos incluyen:

• Manual: Los proveedores de atención médica o los coordinadores de ensayos clínicos revisan manualmente los registros de pacientes y los criterios de ensayo disponibles para identificar posibles coincidencias. ^{[ 125 ]} Esto también puede incluir la búsqueda manual en bases de datos de ensayos clínicos. ^{[ 126 ]}
• Registros electrónicos de salud (EHR). Algunos sistemas se integran con los EHR para identificar automáticamente a los pacientes que podrían ser elegibles para ensayos clínicos según sus datos médicos. Estos sistemas pueden aprovechar el aprendizaje automático , la inteligencia artificial o los métodos de medicina de precisión para asignar de manera más efectiva a los pacientes a los ensayos. ^{[ 127 ]} Estos métodos se enfrentan al desafío de superar las limitaciones de los registros EHR, como las omisiones y los errores de registro.
• Servicios directos al paciente: Los recursos están especializados para ayudar a los pacientes a encontrar ensayos clínicos a través de plataformas en línea, líneas telefónicas de ayuda y apoyo personalizado. ^{[ 125 ] [ 126 ] [ 128 ]}