Vorinostat

Vorinostat ( rINN ), ^{[ 4 ]} también conocido como ácido suberoilanilida hidroxámico ( suberoil + anilida + ácido hidroxámico , abreviado como SAHA ), pertenece a una clase más amplia de compuestos que inhiben las histonas deacetilasas (HDAC). Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDI) tienen un amplio espectro de actividades epigenéticas .

Vorinostat es comercializado bajo el nombre de Zolinza ( / z oʊ ˈ l ɪ n z ə / zoh- LIN -zə ) por Merck para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas en pacientes con linfoma cutáneo de células T (LCCT) cuando la enfermedad persiste, empeora o reaparece durante o después de dos terapias sistémicas. ^{[ 3 ] [ 5 ]} El compuesto fue desarrollado por el químico de la Universidad de Columbia Ronald Breslow y el investigador del Memorial Sloan-Kettering Paul Marks . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Vorinostat fue el primer inhibidor de la histona deacetilasa ^{[ 8 ]} aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del CTCL el 6 de octubre de 2006. ^{[ 9 ]}

En 1966, Charlotte Friend publicó su observación de que una suspensión de células de eritroleucemia murina experimentaba citodiferenciación a eritrocitos normales cuando se trataba con dimetilsulfóxido (DMSO, un disolvente de fármacos común y crioprotector frecuentemente utilizado para la congelación de cultivos celulares ) a 280 mmolar. ^{[ 10 ] [ 11 ]} El investigador del Memorial Sloan-Kettering, Paul Marks, se puso en contacto con el químico de la Universidad de Columbia, Ronald Breslow, para hablar sobre estos hallazgos y juntos decidieron desarrollar análogos más potentes del DMSO, con el fin de aprovechar esta propiedad para el tratamiento del cáncer. Su proceso de optimización condujo al descubrimiento del ácido suberoilanilida hidroxámico y su propiedad inhibidora de la HDAC. ^{[ 7 ] [ 12 ]}

Se ha demostrado que el vorinostat se une al sitio activo de las histonas deacetilasas y actúa como quelante de iones de zinc que también se encuentran en el sitio activo de las histonas deacetilasas. ^{[ 13 ]} La inhibición de las histonas deacetilasas por el vorinostat da como resultado la acumulación de histonas acetiladas y proteínas acetiladas, incluidos factores de transcripción cruciales para la expresión de genes necesarios para inducir la diferenciación celular. ^{[ 13 ]} Actúa sobre las clases I, II y IV de la histona deacetilasa.

Vorinostat también se ha utilizado para tratar el síndrome de Sézary , otro tipo de linfoma estrechamente relacionado con el CTCL. ^{[ 14 ]}

Un estudio reciente sugirió que el vorinostat también posee cierta actividad contra el glioblastoma multiforme recurrente , lo que resultó en una supervivencia global media de 5,7 meses (en comparación con 4-4,4 meses en estudios anteriores). ^{[ 15 ]} Se planean ensayos adicionales sobre tumores cerebrales en los que el vorinostat se combinará con otros fármacos.

La inclusión de vorinostat en el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado mostró mejores tasas de respuesta y un aumento de la mediana de supervivencia libre de progresión y de la supervivencia global. ^{[ 16 ]}

Ha dado resultados alentadores en un ensayo de fase II ^{[ 17 ]} para síndromes mielodisplásicos en combinación con idarubicina y citarabina . ^{[ 18 ]} No logró demostrar eficacia en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en un estudio de fase II anterior. ^{[ 19 ]}

Vorinostat se está investigando como un posible agente de reversión de la latencia del VIH (LRA) como parte de una estrategia terapéutica experimental conocida como "chocar y matar". ^{[ 20 ]} Se ha demostrado que Vorinostat reactiva el VIH en células T infectadas latentemente por el VIH , tanto in vitro como in vivo. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

Vorinostat también ha mostrado cierta actividad contra los cambios fisiopatológicos en la deficiencia de α1 _{- antitripsina} ^{[ 23 ]} y la fibrosis quística . ^{[ 24 ]} Evidencia reciente también sugiere que vorinostat puede ser una herramienta terapéutica para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1), una enfermedad rara de almacenamiento de lípidos lisosomales. ^{[ 25 ]}

Los experimentos preclínicos realizados por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham sugieren que los fármacos contra el cáncer vorinostat, belinostat y panobinostat podrían reutilizarse para tratar infecciones causadas por el virus del papiloma humano (VPH). ^{[ 26 ]}

• Tricostatina A

• Vorinostat unido a proteínas en la base de datos PDB.