Susan Band Horwitz

Susan Band Horwitz es una bioquímica estadounidense y profesora en el Albert Einstein College of Medicine ^{[ 1 ] [ 2 ]} donde ocupa la cátedra Falkenstein en Investigación del Cáncer, además de ser codirectora del departamento de Farmacología Molecular.

Horwitz es una pionera en el estudio de los mecanismos de acción de fármacos quimioterapéuticos como la camptotecina , las epipodofilotoxinas , la bleomicina y el taxol . Su trabajo sobre el taxol, en particular, le ha valido el reconocimiento internacional. Horwitz descubrió que el taxol se une a los microtúbulos, lo que provoca la detención del ciclo celular en metafase . ^{[ 1 ]} Su trabajo allanó el camino para el uso del taxol y otros agentes que se unen a los microtúbulos como quimioterápicos. El taxol sigue siendo ampliamente utilizado hoy en día para tratar el cáncer de ovario, mama y pulmón. ^{[ 3 ]} Sin embargo, debido a la escasez de taxol, Horwitz dirige estudios en su laboratorio para identificar terapias similares en productos naturales .

Susan Band Horwitz nació en Cambridge, Massachusetts en 1937. ^{[ 3 ]} Pasó su infancia en el área de Boston y asistió a una escuela secundaria pública de Boston. ^{[ 1 ]} Fue al Bryn Mawr College para sus estudios de pregrado y se graduó con una licenciatura en biología en 1958. ^{[ 3 ]} Posteriormente, Susan pasó a obtener su doctorado en bioquímica en la Universidad de Brandeis . Fue allí donde estudió la actividad de las enzimas y la cinética enzimática bajo la dirección de Nathan O. Kaplan. Más específicamente, se centró en las hexitol deshidrogenasas de varias bacterias, incluidas Bacillus subtilis y Aerobacta aerogenes . ^{[ 3 ]} Después de completar su programa de doctorado, su siguiente aventura fue en el departamento de Farmacología como becaria postdoctoral en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts bajo la dirección de Roy Kisliuk . Allí, examinó ensayos bacterianos para explorar las cualidades antifolato presentes en nuevos compuestos. ^{[ 3 ]} Comenzó a enseñar farmacología a los estudiantes de odontología en Tufts. En 1965, Susan y su familia se mudaron a Georgia, donde aceptó un puesto en el departamento de farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory. En 1967, regresó al norte, esta vez a Nueva York, donde trabajó como asistente de investigación con Arthur Grollman en el Albert Einstein College of Medicine. ^{[ 3 ]} Desde entonces, ha trabajado para el Albert Einstein College of Medicine. En 1970, pasó a ocupar un puesto de tiempo completo como profesora asistente en el departamento de farmacología. De 2002 a 2003, ^{[ 1 ] [ 2 ]} fue presidenta de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer. Es miembro de varias organizaciones, entre ellas la Academia Nacional de Ciencias, el Instituto de Medicina de las Academias Nacionales, la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias y la Sociedad Filosófica Estadounidense. ^{[ 1 ] [ 2 ]} A lo largo de su carrera, Susan ha publicado más de 250 artículos. ^{[ 4 ]}

Horwitz había estado trabajando en su laboratorio en varios fármacos antitumorales que inhibían el ciclo celular uniéndose al ADN . Un día de 1977, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se puso en contacto con ella para preguntarle si estaría interesada en trabajar en un fármaco para ellos, llamado Taxol. Este fármaco se obtenía de la planta de tejo Taxus brevifolia . En ese momento, solo existía un artículo publicado sobre el fármaco, de 1971. Horwitz aceptó encantada la oferta y recibió 10 miligramos del fármaco del NCI. Planeaba examinar el fármaco con su estudiante de posgrado, Peter Schiff, durante un mes. Transcurrido ese mes, decidirían si el proyecto era lo suficientemente prometedor como para continuar. Al final del mes, estaban muy interesados ​​en el fármaco debido a su singularidad excepcional. Habían descubierto que la molécula actuaba interactuando con los microtúbulos. Realizaron ensayos con la molécula para determinar qué fase del ciclo celular se detenía mediante su mecanismo de acción. La detención del ciclo se produjo claramente durante la mitosis, lo que significa que el Taxol impidió que las células se dividieran normalmente ^{[ 5 ]} . Con esta constatación, descubrieron rápidamente que había un sitio de unión para la molécula ubicado en la tubulina, lo que los llevó a su siguiente descubrimiento: los microtúbulos se congelaban en su lugar cuando la molécula se unía a este sitio. El citoesqueleto estaba esencialmente atascado en su lugar, lo que servía para inhibir cualquier despolimerización . Su siguiente paso en el proceso fue identificar dónde estaba el sitio de unión y cómo la molécula lograba unirse eficazmente. En este punto, Horwitz reclutó a otro colega, George Orr, para que lo ayudara en el trabajo. Utilizaron análogos de fotoafinidad para identificar posibles regiones de interacción entre la molécula y la tubulina. Obtener estos análogos fue una tarea ardua para el equipo; sin embargo, después de algún tiempo, se sintetizaron análogos adecuados y se utilizaron con éxito en sus estudios para identificar regiones de interacción entre el Taxol y la β-tubulina. Estudios de cristalografía electrónica realizados por otros científicos, entre ellos Eva Nogales y Ken Downing en el laboratorio Lawrence Berkeley de California, confirmaron sus hallazgos iniciales. Tras un periodo de extensa investigación, se delimitó oficialmente el sitio de unión del Taxol en la β-tubulina. Este descubrimiento revolucionario dio inicio a la búsqueda de moléculas similares. Si bien el Taxol® es ahora un tratamiento ampliamente aceptado para pacientes con cáncer, es una molécula muy hidrofóbica y no puede disolverse en solución salina para su administración. En cambio, debe administrarse a los pacientes en una sustancia solubilizante diferente, llamada cremophor.Esta no es una sustancia ideal para la inyección corporal y, debido a esto, las nuevas terapias que implican la combinación de Taxol con diversas partes de otras moléculas se están convirtiendo en una frontera cada vez más importante para la investigación. ^{[ 1 ]}

En la búsqueda de moléculas similares que se unieran a los microtúbulos, los científicos exploraron muchos productos naturales en el océano, específicamente en las esponjas. Pasaron unos 15 años hasta que se encontró otra molécula con un mecanismo similar. En años más recientes, las moléculas descubiertas tienen estructuras diferentes a las del Taxol, pero sus mecanismos siguen siendo similares. Una de ellas, en particular, se llama discodermolida . La Dra. Horwitz y su equipo estaban interesados ​​no solo en el sitio de unión de la molécula en el microtúbulo, sino también en los posibles efectos alostéricos que la molécula podría tener en otras partes del microtúbulo. Para probar estos efectos, el equipo utilizó un proceso de intercambio de hidrógeno-deuterio . Los resultados mostraron que, de hecho, se producían varios cambios a lo largo del microtúbulo, independientemente del sitio de unión, cuando la molécula se unía. Descubrieron que las proteínas asociadas a microtúbulos (MAP) normales no eran capaces de unirse a los microtúbulos de la forma habitual. Cuando se probaron conjuntamente discodermolida y Taxol®, los resultados mostraron que se unen al mismo sitio en los microtúbulos, pero de maneras diferentes. Esto abrió una nueva puerta para el equipo, que decidió intentar crear moléculas híbridas que combinaran las partes activas de ambas en una sola supermolécula. ^{[ 1 ] [ 3 ]}

Horwitz ha recibido numerosos premios por su trabajo a lo largo de los años. Entre estos premios y distinciones se incluyen:

• Premio C. Chester Stock del Memorial Sloan Kettering Cancer Center ^{[ 2 ]}
• Premio de la Fundación Warren Alpert de la Facultad de Medicina de Harvard ^{[ 2 ]}
• Premio Bristol-Myers Squibb a la Trayectoria Destacada en la Investigación del Cáncer ^{[ 2 ]}
• Medalla de Honor de la Sociedad Americana del Cáncer ^{[ 2 ] [ 4 ]}
• Premio AACR a la trayectoria profesional en la investigación del cáncer ^{[ 2 ]}
• Premio Internacional Gairdner de Canadá (2019) ^{[ 6 ]}
• Premio Szent-Györgyi al progreso en la investigación del cáncer (2020) ^{[ 7 ]}