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Discodermolida

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(+)-discodermolida es un producto natural policétido que se ha descubierto que estabiliza los microtúbulos . (+)-discodermolida fue aislada por Gunasekera y sus colaboradores en el Instituto Oceanográfico Harbor Branch a partir de la esponja de aguas profundas Discodermia dissoluta en 1990. [ 1 ] Se ha descubierto que (+)-discodermolida es un potente inhibidor del crecimiento de células tumorales en varias líneas celulares de cáncer MDR. (+)-discodermolida también muestra algunas características únicas, incluyendo una estructura de cadena principal lineal, propiedades inmunosupresoras tanto in vitro como in vivo, [ 2 ] [ 3 ] potente inducción de un fenotipo de senescencia acelerada, [ 4 ] y actividad antiproliferativa sinérgica en combinación con paclitaxel . [ 5 ] La discodermolida fue reconocida como uno de los promotores naturales más potentes del ensamblaje de tubulina . Un gran número de esfuerzos para la síntesis total de (+)-discodermolida se orientaron hacia sus interesantes actividades biológicas y la extrema escasez de fuentes naturales (0,002 % p/p de esponja marina congelada). El suministro del compuesto necesario para ensayos clínicos completos no puede cubrirse mediante la recolección, el aislamiento y la purificación. Hasta 2005, los intentos de síntesis o semisíntesis por fermentación resultaron infructuosos. Como resultado, toda la discodermolida utilizada en estudios preclínicos y ensayos clínicos proviene de la síntesis total a gran escala. [ 6 ]

Historia

La discodermolida fue aislada por primera vez en 1990 de la esponja marina caribeña Discodermia dissoluta por el químico Dr. Sarath Gunasekera y el biólogo Dr. Ross Longley, científicos de la Institución Oceanográfica Harbor Branch . [ 1 ] La esponja contenía 0,002 % de discodermolida (7 mg/434 g de esponja). Dado que el compuesto es fotosensible, la esponja debe recolectarse a una profundidad mínima de 33 metros. Inicialmente se descubrió que la discodermolida tenía actividades inmunosupresoras y antifúngicas . 

Estructura

(+)-discodermolida tiene una cadena principal de polipropionato lineal, puntuada por enlaces Z-olefínicos en C(8,9) y C(13,14), un sustituyente Z-dieno terminal en C(21–24), 13 centros estereogénicos (incluyendo cuatro hidroxilos secundarios y siete sustituyentes metilo), un carbamato y una D- lactona completamente sustituida . La estereoquímica relativa se determinó por cristalografía de rayos X. [ 1 ] La estereoquímica absoluta de (+)-discodermolida fue reportada por Schreiber y sus colaboradores en 1993. [ 7 ] La discodermolida adopta una conformación en forma de U , donde los (Z)-alquenos internos actúan como bloqueos conformacionales al minimizar la tensión alílica y las interacciones sin- pentano a lo largo de la cadena principal. [ 8 ] La D- lactona se mantiene en una conformación de bote .

Actividades biológicas

Propiedades inmunosupresoras

La evaluación biológica inicial de (+)-discodermolida por el grupo de Longley mostró que tiene propiedades inmunosupresoras tanto in vitro [ 2 ] como in vivo . [ 3 ] La respuesta inmunosupresora se observó a una concentración relativamente baja que (+)-discodermolida no era tóxica in vitro. Tanto en leucocitos de sangre periférica humana como en esplenocitos murinos , se encontró que (+)-discodermolida suprimía la reacción mixta de linfocitos de dos vías . Además, la respuesta mitogénica de los leucocitos de sangre periférica también fue suprimida por (+)-discodermolida. Experimentos posteriores demostraron que (+)-discodermolida también tiene efectos antiproliferativos en varias otras líneas celulares no linfoides .

Propiedades antiproliferativas y antimitóticas

(+)-Discodermolida es un agente antiproliferativo altamente potente . [ 5 ] Las células de hibridoma murino Do11.10T tratadas con (+)-Discodermolida no pudieron completar el ciclo celular normal. En los controles no tratados, el 68% de las células se encontraron en la fase G1, el 31% en la fase S y menos del 1% en la fase G2/M. Sin embargo, después de 3 horas de tratamiento con (+)-Discodermolida, el 52% se encontró en la fase G1, el 40% en la fase S y el 58% en las fases G2 y M. Este resultado indicó que (+)-Discodermolida bloquea el ciclo celular en las fases G2 y M. Este efecto de inhibición también resultó ser reversible. Las células reanudan el ciclo normal dentro de las 48 horas posteriores a la eliminación de (+)-Discodermolida del medio de cultivo celular. (+)-Discodermolida detiene el ciclo celular mediante la unión y estabilización de la red de microtúbulos . La hiperestabilización del huso mitótico provoca la detención del ciclo celular en las fases G2 y M, y finalmente conduce a la muerte celular por apoptosis . A una concentración de 10 μM, la (+)-discodermolida es capaz de promover el ensamblaje de microtúbulos sin proteínas asociadas a microtúbulos ni GTP. En presencia de proteínas asociadas a microtúbulos y GTP , 10 μM de (+)-discodermolida es capaz de iniciar la polimerización de tubulina a 0 °C. [ 9 ] [ 10 ] 

Potente inductor de la senescencia celular acelerada

(+)-Discodermolida es capaz de inducir el fenotipo de senescencia . Las células Hela , MDA-MB-231 , HCT-116 y A549 tratadas con (+)-Discodermolida [ 4 ] exhibieron niveles moderados a altos de actividad de β-galactosidasa en las cuatro líneas celulares. La actividad de β-galactosidasa es uno de los sellos distintivos de la senescencia . [ 11 ] Otras características comunes incluyen el cese de la proliferación y un aumento del área citoplasmática . (+)-Discodermolida también indujo la regulación positiva y la activación de tres proteínas (p66Shc, Erk1 y Erk2).

Agente neuroprotector

También se ha descubierto que el (+)-discodermolida es neuroprotector en investigaciones recientes sobre el Alzheimer. [ 12 ] La característica estabilizadora de microtúbulos del (+)-discodermolida se utilizó para restaurar las funciones neuronales que se habían visto alteradas por el secuestro inducido por amiloide . Se sabe que la proteína tau estabiliza la red de microtúbulos en neuronas sanas . [ 13 ] Actuaba como la "vía férrea" sobre la que se transportaban la actina, la tubulina , las mitocondrias , las enzimas relacionadas con los neurotransmisores y las vesículas que transportaban proteínas mensajeras. La presencia de amiloide en la célula podría conducir a la agregación de la proteína tau y a la reducción del número de microtúbulos . En un modelo de ratón transgénico para la tauopatía humana , el (+)-discodermolida estabiliza los microtúbulos y restaura el transporte axonal rápido en las células, compensando la pérdida de función causada por la agregación de la proteína tau . Los ratones con deterioro motor mostraron una restauración completa del movimiento normal con el tratamiento con (+)-discodermolida.

Potente promotor natural del ensamblaje de la tubulina.

La discodermolida compite con el paclitaxel [ 14 ] por la unión a los microtúbulos , pero con mayor afinidad, y también es eficaz en células cancerosas resistentes al paclitaxel y a la epotilona . La discodermolida también parece demostrar una conformación molecular tridimensional notablemente consistente en estado sólido, en solución y cuando se une a la tubulina ; las moléculas con la flexibilidad conformacional de la discodermolida suelen presentar conformaciones muy diferentes en distintos entornos.

Imágenes confocales de células de cáncer de pulmón humano tratadas con discodermolida. Nótese la extrema reorganización de la red de microtúbulos y la destrucción del núcleo celular. Esta reorganización es irreversible e impide la división celular, lo que finalmente conduce a la muerte celular.

Biosíntesis

Muchas esponjas marinas no pueden cultivarse fuera de su entorno natural. Encontrar los genes responsables de la biosíntesis de policétidos derivados de esponjas es una tarea difícil debido a la naturaleza colonial de estas. Los científicos aún no han logrado cultivar las esponjas; por lo tanto, los genes para la biosíntesis de (+)-discodermolida aún no se han descubierto. [ 15 ]

Síntesis totales

Se ha realizado un intenso esfuerzo para la síntesis total de (+)-discodermolida con el fin de satisfacer el creciente interés en el estudio de su perfil clínico . Más de una docena de síntesis han sido publicadas por diferentes grupos de investigación. Tras una década de trabajo, las síntesis de discodermolida se han vuelto más convergentes y prácticas. Todos los enfoques de síntesis total comenzaron con la construcción de tres fragmentos principales de complejidad aproximadamente equivalente, cada uno de los cuales contiene la tríada metil-hidroxi-metilo de centros contiguos que coincide con la estereogenicidad del objetivo discodermolida. A continuación, se presentan tres ejemplos de análisis retrosintéticos de (+)-discodermolida:

Síntesis totales del enantiómero no natural (-)-discodermolida

Síntesis de Schreiber de (-)-discodermolida

En 1993, Schreiber y sus colaboradores [ 7 ] informaron sobre la primera síntesis total del enantiómero no natural (-)-discodermolida y determinaron la estereoquímica absoluta del producto natural. El equipo de Schreiber identificó tres fragmentos de complejidad aproximadamente igual, separados por unidades olefínicas en la discodermolida. Los dos materiales de partida, alcoholes homoalílicos, se obtienen fácilmente a partir de 3-hidroxi-2-metilpropionato.

El alqueno trisustituido (Z) del primer fragmento se generó utilizando el reactivo de Still-Gennari. Posteriormente, se utilizó el reactivo de Gilbert para homologarlo a un acetileno . Luego, se empleó el método de Goekjian y Kishi para obtener el fragmento deseado, el yodoacetileno. El mismo alcohol homoalílico se convirtió en diol en cuatro pasos. Tras la oxidación a cetoaldehído , se homologa a dienos mediante un acoplamiento catalizado por paladio con bromuro de vinilzinc para generar el segundo fragmento. La subunidad de anillo de seis miembros se transformó a partir de un acetal, que se obtuvo mediante una adición intramolecular 1,4 de un presunto intermedio hemiacetálico .

El equipo de Schreiber descubrió que el NiCl₂ y el CrCl₂ promovían eficazmente la adición de yoduro de alquinilo al aldehído. La reacción proporciona una mezcla 2:1 del producto deseado y su isómero . Sin embargo, el isómero no deseado puede reciclarse al epímero deseado en tres pasos, incluyendo la oxidación de Swern y la reducción asimétrica de Corey . El Pd catalizó una hidrogenación parcial del alquino para establecer la configuración Z en C(8)–C(9). El grupo pivaloiloxi se convirtió entonces en un bromuro para el acoplamiento final. Una alquilación estereoselectiva de enolato entre el bromuro alílico con el enolato de litio derivado del segundo fragmento proporcionó una mezcla 3:1 de isómeros y completó el ensamblaje de la cadena principal de (-)-discodermolida. Durante la conversión final, la reducción de la cetona con NaBH₄ proporcionó una mezcla separable 2,5:1 de isómeros. La síntesis de Schreiber de (-)-discodermolida tiene un rendimiento global del 3,2% con una secuencia lineal más larga de 24 pasos y 36 pasos totales. En 1996, el grupo de Schreiber publicó la síntesis total de la discodermolida natural con una estrategia sintética similar (rendimiento global del 4,3%, 36 pasos, secuencia lineal más larga de 24 pasos).

La síntesis de Smith de primera generación de (-)-discodermolida

En 1995, Smith y sus colaboradores [ 16 ] informaron sobre la segunda síntesis total de (-)-discodermolida. Smith adaptó la estrategia triplemente convergente de la síntesis de Schreiber. En la estrategia de Smith, los tres fragmentos compartían un precursor común , que era el producto de una conversión de cinco pasos a escala de 50 g de alta eficiencia a partir de 3-hidroxi-2-metilpropionato con un rendimiento del 59 %. Se utilizó una reacción aldólica syn de Evans para obtener el resultado estereoquímico deseado.

La síntesis del fragmento A, yoduro de alquilo, aplicó el método de aciloxazolidinona de Evans . Después de la protección del hidroxilo y la eliminación reductiva del auxiliar quiral , se llevó a cabo una yodación para obtener el fragmento A. La preparación del fragmento B comenzó con la protección con TBS y la reducción con DIBAL . El aldehído resultante puede convertirse en el haluro de vinilo Z-trisustituido deseado con una selectividad de 6:1. La característica clave de la síntesis del fragmento C fue la adición del anión derivado del ditiano al éter bencílico glicidílico .

El acoplamiento cruzado mediado por paladio(0) del yoduro de vinilo con el derivado organozinc del yoduro de alquilo produce el producto con un rendimiento del 66%. Tras una conversión en dos etapas a la sal de fosfonio correspondiente , la unión de Wittig de la sal de fosfonio con el aldehído, fragmento C, se llevó a cabo con un rendimiento del 76% y buena selectividad. La última característica de esta síntesis fue la instalación del dieno mediada por titanio . La síntesis de Smith de (-)-discodermolida tiene un rendimiento global del 2,0% con una secuencia lineal más larga de 29 pasos y 42 pasos en total.

Síntesis de Myles de (-)-discodermolida

En 1997, Myles y sus colaboradores [ 17 ] describieron la síntesis total de (-)-discodermolida utilizando alquilación controlada por quelación como acoplamiento clave. La reacción hetero-Diels-Alder mediada por titanio del aldehído con el dieno de Danishefsky produjo con éxito el complejo olefina C(13)–C(14) Z-trisustituida en el fragmento de yoduro alílico. La estereogenicidad en la subunidad C(16)–C(21) se indujo empleando la química aldólica de Evans. La estereogenicidad del fragmento final se estableció mediante una alilación asimétrica promovida por estaño . Cabe destacar que el estado de oxidación correcto en C(1) de este fragmento reduciría el número de pasos después del acoplamiento de los fragmentos. La síntesis de Myles de (-)-discodermolida tiene un rendimiento global del 1,5% con una secuencia lineal más larga de 25 pasos y 44 pasos totales.

Síntesis totales del antípoda natural (+)-discodermolida

La síntesis de Marshall de (+)-discodermolida

Marshall y sus colaboradores [ 18 ] utilizaron su táctica asimétrica de alenilmetal-homoaldol para construir estructuras de polipropionato de (+)-discodermolida. La novedad del enfoque de Marshall radica en que las tres subunidades estereotriadas se ensamblan mediante la adición de reactivos de alenilmetal no racémicos a (S)-3-sililoxi-2-metilpropanal para generar aductos syn/syn y syn/anti. La característica central para la síntesis del fragmento de yoduro de alquilo fue el tratamiento del aldehído con aleniltributilestannano en presencia de BF3 -éter para obtener el isómero syn/syn. Las estereotriadas metil-hidroxi-metil syn/anti se obtuvieron mediante la reacción entre el aldehído y el reactivo de alenilzinc homoquiral.

En la síntesis de Marshall, el acoplamiento entre el fragmento de alquino y el fragmento de aldehído se produjo con un rendimiento del 92% y una diastereoselectividad de 85:15 . La condensación del aldehído con yodoetilideno trifenilfosforano fue la etapa más difícil, que produjo un rendimiento del 40% y una mezcla inseparable de isómeros (Z) y (E) en una proporción de 85:15. El último acoplamiento se realizó mediante una unión de Suzuki del yoduro de vinilo con el boronato derivado del yoduro de alquilo. La síntesis de Marshall de (+)-discodermolida tiene un rendimiento global del 1,3% con una secuencia lineal más larga de 30 pasos y un total de 48 pasos.

La síntesis de Evans de (+)-discodermolida

Evans y sus colaboradores [ 19 ] desarrollaron una estrategia que se basa en gran medida en la metodología aldólica asimétrica para la producción de la cadena principal del polipropionato. Utilizaron una reacción de condensación de Claisen para construir la Z-olefina trisustituida C(13)–C(14). La síntesis de (+)-discodermolida de Evans tiene un rendimiento global del 6,4% con una secuencia lineal máxima de 31 pasos y un total de 49 pasos.

Síntesis a escala de gramos de (+)-discodermolida según Smith

En 1999, Smith y sus colaboradores [ 20 ] informaron la primera síntesis a escala de gramos de (+)-discodermolida, lo que hizo posible el desarrollo de (+)-discodermolida como un potencial agente quimioterapéutico . Esta ruta sintética fue licenciada a Novartis Pharmaceuticals . Una de las mejoras principales fue que no se requirió purificación en los primeros cuatro pasos de la secuencia de cinco pasos hacia el precursor común, ya que el intermedio, el aducto aldólico, es un sólido cristalino . Se utilizó una reacción aldólica de Mukaiyama controlada por quelación para establecer la estereogenicidad en C(5) del fragmento de lactona .

Dos años después, Smith y sus colaboradores publicaron una síntesis de tercera generación en la que el voluminoso grupo protector de éter TBS en C(11) del yoduro precursor fue reemplazado por un grupo menos impedido estéricamente, MOM. Esta modificación favorece la formación de la sal de fosfonio deseada . La síntesis de tercera generación de (+)-discodermolida de Smith tiene un rendimiento global del 6,0%, con una secuencia lineal máxima de 21 pasos y un total de 35 pasos.

La síntesis de Smith de cuarta generación de (+)-discodermolida

La característica clave del método de cuarta generación [ 21 ] fue la utilización de un fragmento bidireccional, yoduro de vinilo/sal de fosfonio. La sal de fosfonio se pudo obtener fácilmente ya que el yoduro de vinilo trisustituido es menos reactivo que el yoduro de alquilo . Una reacción de Wittig seguida de un acoplamiento de Suzuki con yoduro de alquilo proporcionó eficientemente la estructura básica de (+)-discodermolida. La síntesis de cuarta generación de Smith de (+)-discodermolida tiene un rendimiento global del 9,0% con una secuencia lineal más larga de 17 pasos y 36 pasos en total.

La síntesis de Paterson de primera generación de (+)-discodermolida

Paterson y sus colaboradores [ 22 ] en la Universidad de Cambridge desarrollaron una estrategia que utiliza reacciones aldólicas novedosas controladas por quelación y reactivos , con alta selectividad para las conexiones de subunidades. Otra característica de esta síntesis fue la inducción del doble enlace C(8)-C(9) con geometría cis mediante la reacción de Still-Gennari Horner-Wadsworth-Emmons . La síntesis de primera generación de (+)-discodermolida de Paterson tiene un rendimiento global del 10,3%, con una secuencia lineal máxima de 23 pasos y un total de 42 pasos.

Las síntesis de Paterson de segunda y tercera generación de (+)-discodermolida

En 2003, Paterson y colaboradores [ 23 ] informaron una estrategia que depende en gran medida del control estereoquímico derivado del sustrato. En lugar de una reacción aldólica controlada por reactivo en la síntesis de primera generación de Paterson, se utilizó una reacción anti-aldólica mediada por diciclohexilboro para conectar C(5)-C(6), lo que conduce a un aumento significativo en la diastereoselectividad de 4:1 a 92:8. Cabe destacar que la reacción de Still-Gennari modificada de Horner-Wadsworth-Emmons también se utilizó para construir la olefina trisustituida C(13)-C(14) en la etapa temprana de esta síntesis. La síntesis de segunda generación de Paterson de (+)-discodermolida tiene un rendimiento global del 7,8% con una secuencia lineal más larga de 24 pasos y 35 pasos totales.

En 2004, Paterson y sus colaboradores [ 24 ] divulgaron la síntesis total de tercera generación de (+)-discodermolida. El método por etapas utilizado en generaciones anteriores para incorporar la subunidad C(1)–C(8) fue reemplazado por una olefinación de Still-Gennari en una etapa tardía, lo que conduce a una mejora notable en la convergencia . La síntesis de tercera generación de (+)-discodermolida de Paterson tiene un rendimiento global del 11,1 % (el más alto reportado hasta la fecha) con una secuencia lineal más larga de 21 pasos y 37 pasos en total.

Síntesis total de (+)-discodermolida de Novartis (60 g)

In early 2004, Novartis Pharmaceuticals[25] have disclosed the detail of a 60g-scale synthesis of (+)-discodermolide. This synthesis utilized the Smith gram-scale approach and the Paterson first-generation endgame. This synthesis allows (+)-discodermolide to be evaluated as an in vivochemotherapeutic agent for adult patients presenting with advanced solid malignancies in Phase I clinical trials. The Novartis synthesis of (+)-discodermolide has an overall yield of 0.65% with a longest linear sequence of 26 steps and 33 total steps.

The Panek total synthesis of (+)-discodermolide

In 2004, Panek and his co-workers[26] reported an approach which takes advantage of chiral crotylsilane-based C-C bond construction methodology to obtain the absolute stereochemistry of the three subunits of (+)-discodermolide. One of the key features of the Paterson approach is the utilization of hydrozirconation-cross-coupling methodology for the construction of C13-C14 (Z)-olefin. Acetate aldol reaction with high levels of 1,5-anti stereo induction and palladium-mediated sp2-sp3 cross coupling reaction are used to connect subunits. The Panek synthesis of (+)-discodermolide has an overall yield of 2.1% with a longest linear sequence of 27 steps and 42 total steps.

The Ardisson total synthesis of (+)-discodermolide

In 2008, Ardisson and his co-workers[27] reported a strategy that applies a crotyltitanation reaction repeatedly to yield homoallylic (Z)-O-ene-carbamate alcohols with excellent selectivity. This crotyltitanation reaction not only efficiently produces the syn-anti methyl-hydroxy-methyl triads of (+)-discodermolide, but also yields products that can be easily converted to terminal (Z)-diene. The C13-C14 (Z)-olefin is installed through a highly selective dyotropic rearrangement. The Ardission synthesis of (+)-discodermolide has an overall yield of 1.6% with a longest linear sequence of 21 steps.

Clinical development

The Harbor Branch Oceanographic Institution licensed (+)-discodermolide to Novartis, which began a phase 1 clinical trial in 2004. The trial concluded that the drug resulted in minimal toxicities and represents a novel mechanism of action.[28]Amos B. Smith's research group, in collaboration with Kosan Biosciences, has a preclinical drug development program ongoing.[29]

See also

Referencias

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  27. ↑ de Lemos, Elsa; Poree, Francois-Hugues; Bourin, Arnaud; Barbión, Julien; Agouridas, Evangelos; Lannou, Marie-Isabelle; Commercon, Alain; Betzer, Jean-François; Pancrazi, Ange; Ardisson, Janick. Química: una revista europea (2008), 14 (35), 11092-11112
  28. ↑ Ensayo farmacocinético (PK) de fase I de XAA296A (Discodermolida) administrado cada 3 semanas a pacientes adultos con neoplasias malignas sólidas avanzadas. Reunión Anual de la ASCO de 2004 ()
  29. ↑ Amos B. Smith, III Proyectos de investigación actuales
  • Noticias de Química e Ingeniería: Síntesis a gran escala de discodermolida por Michael Freemantle
  • Química y biología de la discodermolida
  • Síntesis de (+)-discodermolida por Betzer y Ardisson
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