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Sinaptogénesis

La sinaptogénesis es la formación de sinapsis entre neuronas en el sistema nervioso . Aunque ocurre a lo largo de la vida de una persona sana , se produce una explosión de forma...

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La sinaptogénesis es la formación de sinapsis entre neuronas en el sistema nervioso . Aunque ocurre a lo largo de la vida de una persona sana , se produce una explosión de formación de sinapsis durante el desarrollo temprano del cerebro , conocida como sinaptogénesis exuberante . [ 1 ] La sinaptogénesis es particularmente importante durante el período crítico de un individuo , durante el cual existe cierto grado de poda sináptica debido a la competencia por los factores de crecimiento neuronal entre neuronas y sinapsis. Los procesos que no se utilizan o que se inhiben durante su período crítico no se desarrollarán normalmente más adelante en la vida. [ 2 ]

Sinaptogénesis exuberante

El crecimiento y desarrollo del cerebro comienza durante la gestación y continúa en el período posnatal. El desarrollo cerebral se puede dividir en etapas que incluyen: neurogénesis , diferenciación, proliferación, migración, sinaptogénesis, gliogénesis y mielinización , y apoptosis y poda sináptica . [ 3 ] La sinaptogénesis ocurre en el tercer trimestre durante la gestación, así como en los dos primeros años posnatales. [ 1 ] Durante la diferenciación neuronal, los conos de crecimiento que se extienden desde la punta de cada axón actúan como el sitio para la elongación de cada axón. [ 4 ] Estos conos de crecimiento encuentran moléculas de señalización que actúan como señales de guía y forman sinapsis. Las conexiones formadas entre neuritas pueden ser aleatorias o selectivas.

La sinaptogénesis exuberante se caracteriza por algunas particularidades. En primer lugar, implica la formación de largas proyecciones axonales y una sobreproducción de pequeñas ramificaciones axonales, sinapsis y ramificaciones dendríticas o espinas . A lo largo de este proceso, muchas de estas estructuras pueden mantenerse o, finalmente, eliminarse. La eliminación puede ocurrir por muerte neuronal o deleción selectiva. [ 5 ]

La exuberancia del desarrollo puede ocurrir a nivel macroscópico o microscópico. La exuberancia macroscópica se produce cuando se forman proyecciones transitorias entre regiones macroscópicas del cerebro. En comparación, la exuberancia microscópica se produce cuando se forman estructuras transitorias implicadas en la comunicación entre neuronas. [ 5 ]

Moléculas de señalización

Factor de transcripción UNC-4

What specific molecules and chemical signals are involved in synaptogenesis has yet to be fully understood. Some evidence posits that transcription factors are heavily involved in directing where axons and dendrites form synapses before and after synaptogenesis. The main study focusing on this involved motor neurons of C.elegans. In this study, researchers found that knockout animals without the gene, unc-4 have motor defects specifically with moving backwards. This gene is necessary for the Prd-like homeodomain transcription factor. These animals also had abnormal synaptic specificity indicating that this transcription factor is likely involved in determining where and how synapses are formed.[6]

Other studies found that this transcription factor was involved in synaptic strength. In this study, it was found that the unc-4 pathway negatively regulates ceh-12, a gene involved in regulating synaptic choice.[7]

Growth cones and guidance cues

Image of axonal growth cones

Guidance cues are essential for nervous system development as well as synaptic maintenance and remodeling.[8] Guidance cues--attractive or repulsive--are sensed by growth cones. Expression of guidance cue genes is mediated at the transcriptional, post-transcriptional, translational, and post-translational levels.

Most guidance cues converge onto various families of small GTPases which go back and forth from active to inactive forms. There are a multitude of signaling pathways involved in this process but the key ones involve netrins (NTNs) and fibronectinleucine-rich repeat transmembrane proteins (FLRTs), the Slit family, semamorphins (SEMA), ephrin, non-canonical genes (morphogens, chemokines, growth factors), and RTN4 receptors.[8]

Netrin and FLRTs signaling pathways

NTNs and FLRTs both act as guidance cues. NTNs may act as attractants or repellents by DCC and neogenin1, or repellants by UNC5 receptors. UNC5s also act as repulsive receptors for FLRTs. Besides guidance cues, NTNs and FLRTs are also involved in synaptic specificity and synaptogenesis.[8]

In studying Netrin, one study found that Netrin is not needed for long-range guidance decision, but is used for short-range synaptic targeting. This was determined from studying an RP3 axon, which expresses Netrin as an axonal guidance cue. In gene knockout studies of Netrin, the RP3 growth cone still formed the correct synapses but the connections were not strong.[9]

Elimination Mechanisms of Transient Projections

En la sinaptogénesis exuberante, muchas de las proyecciones formadas se eliminan ya sea por muerte neuronal o por eliminación selectiva.

Mediante el uso de rastreo retrógrado para etiquetar proyecciones transitorias, los investigadores pudieron detectar el mecanismo de eliminación axonal selectiva. La mayor parte de la evidencia proviene del estudio de la eliminación axonal en la corteza visual , por lo que se necesita más investigación. Sin embargo, la investigación actual propone que este mecanismo de eliminación implica la retracción de ramas en distancias cortas, además de la degeneración de ramas largas. [ 10 ]

La pregunta principal que se plantean los investigadores es: ¿qué desencadena la eliminación axonal de sinapsis exuberantes? En un estudio, los investigadores determinaron que los ratones mutantes para la semaforina , una molécula quimiorrepulsiva para los conos de crecimiento, presentaban una poda defectuosa en las fibras musgosas del hipocampo . [ 11 ] Otras moléculas quimiorrepulsivas incluyen las Slits y las efrinas.

Moléculas de adhesión sináptica (SAM)

Las moléculas de adhesión sináptica (SAM) han sido presentadas por los investigadores como moléculas potencialmente clave involucradas en la organización de las uniones sinápticas. Las SAM participan en la señalización presináptica a postsináptica y en sentido inverso. [ 12 ]

Distribución

Los SAM suelen formar complejos heterofílicos que difieren según su ubicación. Por ejemplo, los SAM presinápticos están presentes en sinapsis excitatorias e inhibitorias. En cambio, los SAM postsinápticos son muy diversos y específicos para sinapsis excitatorias o inhibitorias. [ 12 ]

Clasificación

Entre las moléculas SAM (moléculas autoensambladas) mejor estudiadas que participan en el desarrollo y la maduración de las sinapsis se incluyen las neurexinas y neuroliginas, las EphB y las efrina-B, las moléculas de adhesión celular que contienen inmunoglobulina (Ig) y las cadherinas.

Neurexinas y neuroliginas

Los estudios demuestran que tanto las neurexinas como las neuroliginas participan en la formación de sinapsis excitatorias e inhibitorias. Las interacciones entre neurexinas y neuroliginas también intervienen en la organización de los componentes terminales pre y postsinápticos.

Existen varios subtipos de neurexinas y neuroliginas que determinan su participación en la formación de sinapsis excitatorias o inhibitorias. La α- y la β-neurexina tienen dominios intracelulares similares, pero dominios extracelulares de diferente tamaño. [ 13 ] Las neuroliginas se unen a las neurexinas. La neuroligina 1 participa en la formación de especializaciones excitatorias, pero depende de los resultados del empalme alternativo . La neuroligina 2 se localiza en las sinapsis inhibitorias. Es probable que la neuroligina 3 participe en la sinaptogénesis excitatoria, pero se necesita más investigación al respecto. [ 14 ] [ 15 ] Sin embargo, un estudio encontró que la eliminación de todas las neuroliginas conduce a una disminución en la frecuencia de las corrientes sinápticas miniatura inhibitorias, pero no excitatorias. [ 14 ] Tanto la neurexina como las neuroliginas tienen un dominio de unión PDZ que determina con qué proteínas de andamiaje sináptico interactúan. [ 16 ]

Otro papel importante de las neuroliginas y las neurexinas es la determinación del lugar donde se forma una sinapsis. Por ejemplo, la coagrupación de neuroligina 1 con PSD-95 actúa como un punto clave para la maquinaria presináptica. [ 17 ]

EphBs y Efrina-Bs

Las proteínas Eph se pueden dividir en subclases A y B según su afinidad por los ligandos efrina-A o efrina-B. Los estudios revelan que las interacciones EphB-efrina-B son las que intervienen principalmente en la sinaptogénesis.

La unión de EphB a Efrina-B da lugar a señalización bidireccional y señalización transcelular mediada por contacto. Durante el desarrollo, esta interacción participa principalmente en la guía axonal y la formación de límites. Sin embargo, también se ha demostrado que estas moléculas de señalización modifican la organización postsináptica. [ 18 ]

Las EphB participan particularmente en la sinaptogénesis excitatoria. Al ser activadas por la proteína de fusión soluble efrina-B-Fc, las EphB inducen la agrupación de NMDAR y AMPAR, un aumento en el número de terminales presinápticas y la formación de espinas dendríticas. Finalmente, la unión de la efrina-B a EphB2 da lugar a interacciones entre los dominios extracelulares del NMDAR y EphB2. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Inmunoglobulinas

Una característica clave de las moléculas de Ig es la diversidad de dominios globulares extracelulares con bucles de cisteína. [ 22 ] Se han identificado varios miembros de la superfamilia de Ig como moléculas esenciales para la organización de los dominios pre y postsinápticos. Estos incluyen moléculas de adhesión celular sináptica (SynCAM), moléculas similares a la adhesión sináptica (SALM), ligando de netrina G2 (NGL2), molécula de adhesión celular neural (NCAM), etc.

Cadherinas

Las cadherinas neuronales (N-cadherinas) se encuentran en las terminales pre y postsinápticas. [ 28 ] Antes de la diferenciación, las N-cadherinas aumentan en cantidad en los sitios de contacto axón-dendrita y, finalmente, restringen su presencia a sitios alrededor de la zona activa en neuronas maduras. La N-cadherina también participa en la regulación del tráfico de AMPAR. [ 29 ] Además, la N-cadherina también desempeña un papel en la maduración y estabilización de las especializaciones sinápticas. Por último, las N-cadherinas ayudan a controlar la morfología y la motilidad de las espinas dendríticas. [ 29 ]

Función

La función principal de las SAM, en un sentido amplio, incluye la formación de la sinapsis y la determinación de sus propiedades.

Especificidad sináptica

En general, tres procesos intervienen en la determinación de la ubicación y las propiedades de las sinapsis. Para determinar la ubicación, la guía axonal está acoplada a la selección de pareja, procesos ambos guiados por las moléculas de adhesión sináptica (SAM). Sin embargo, este proceso aún no se comprende completamente. Estudios previos demuestran que la guía axonal involucra moléculas de adhesión no sinápticas. Los investigadores plantean la hipótesis de que la selección de pareja se inicia mediante las SAM. [ 30 ]

Los mecanismos por los cuales se determina la elección de pareja tampoco están claros. Sin embargo, se han propuesto tres hipótesis para ayudar a explicar cómo se determina la especificidad sináptica:

  1. La elección de la pareja se determina y luego se produce la formación de la sinapsis, lo que implica que son procesos separados desde el punto de vista mecanístico.
  2. La elección de pareja y la formación de sinapsis son el mismo proceso y ambos están determinados por SAMs.
  3. Se produce la formación de sinapsis y, posteriormente, un proceso de eliminación selectiva.

Sin embargo, estudios que observan un ensayo de formación de sinapsis heterólogas y la participación de SAM en células no neuronales indican que las hipótesis 1 y 2 son las más probables. [ 31 ] [ 32 ]

Actualmente, las únicas proteínas SAM conocidas que participan en el establecimiento de proteínas son: los receptores GPCR de adhesión postsináptica llamados latrofilinas y los inhibidores de la angiogénesis cerebral . De manera similar, las teneurinas se han presentado como mediadoras en la formación de sinapsis. [ 33 ]

Propiedades de las sinapsis

Es probable que las propiedades de las sinapsis estén determinadas por la señalización bidireccional entre la especialización presináptica y postsináptica, y que estén mediadas en parte por las SAM. Esto se demuestra mediante estudios de las neurexinas , el tipo más común de SAM.

Estudios recientes demuestran que las neurexinas son necesarias para organizar sinapsis funcionales y desempeñan funciones importantes según el tipo de neurona. Esto se genera mediante diferentes isoformas de neurexina . Un ejemplo es la diferencia de función entre la neurexina-1 presináptica que contiene una inserción en SS4 (Nrxn1−SS4+) y la neurexina-1 que carece de dicha inserción (Nrxn1−SS4+), generada por empalme alternativo. La Nrxn1−SS4+ participa en el aumento transináptico de los niveles postsinápticos de NMDAR. [ 34 ] [ 32 ]

Otros SAM presentan una diversidad funcional similar. Por ejemplo, los LAR-PTPR también participan en las respuestas sinápticas mediadas por NMDAR. Sin embargo, la principal diferencia entre los LAR-PTPR y la neurexina-1 radica en que, en la señalización mediada por neurexina-1, se modifican los niveles superficiales de NMDAR. [ 35 ]

Formación de la unión neuromuscular

La unión neuromuscular (UNM) es la sinapsis mejor caracterizada, ya que proporciona una estructura simple y accesible que permite una fácil manipulación y observación. Por lo tanto, la sinapsis ha sido objeto de numerosas investigaciones debido a su tamaño y accesibilidad en el sistema nervioso.

Función

Imagen de una unión neuromuscular

La sinapsis en sí está compuesta por tres células: la neurona motora , la miofibra y la célula de Schwann . En una sinapsis que funciona normalmente, una señal provoca la despolarización de la neurona motora mediante la liberación del neurotransmisor acetilcolina (ACh). La acetilcolina viaja a través de la hendidura sináptica donde llega a los receptores de acetilcolina (AChR) en la membrana plasmática de la miofibra, el sarcolema . A medida que los AChR abren canales iónicos , la membrana se despolariza, causando la contracción muscular . Toda la sinapsis está cubierta por una vaina de mielina proporcionada por la célula de Schwann para aislar y encapsular la unión. [ 36 ] Otra parte importante del sistema neuromuscular y del sistema nervioso central son los astrocitos . Si bien originalmente se pensaba que solo funcionaban como soporte para las neuronas, desempeñan un papel importante en la plasticidad funcional de las sinapsis. [ 37 ]

Origen y movimiento de las células

Durante el desarrollo, cada uno de los tres tipos de células de la capa germinal surge de diferentes regiones del embrión en crecimiento. Los mioblastos individuales se originan en el mesodermo y se fusionan para formar un miotubo multinucleado. Durante o poco después de la formación del miotubo, las motoneuronas del tubo neural establecen contactos preliminares con este. Las células de Schwann surgen de la cresta neural y son guiadas por los axones hasta su destino. Al llegar a él, forman una cubierta laxa y amielínica sobre los axones inervadores. El movimiento de los axones (y posteriormente de las células de Schwann) es guiado por el cono de crecimiento, una proyección filamentosa del axón que busca activamente las neurotrofinas liberadas por el miotubo. [ 36 ]

El patrón específico del desarrollo sináptico en la unión neuromuscular muestra que la mayoría de los músculos están inervados en sus puntos medios. Si bien podría parecer que los axones se dirigen específicamente al punto medio del miotubo, varios factores revelan que esta afirmación no es válida. Al parecer, después del contacto axonal inicial, el miotubo recién formado continúa creciendo simétricamente desde ese punto de inervación. Junto con el hecho de que la densidad de AChR es el resultado del contacto axonal y no la causa, los patrones estructurales de las fibras musculares pueden atribuirse tanto al crecimiento miotático como a la inervación axonal. [ 36 ]

El contacto preliminar que se forma entre la neurona motora y el miotubo genera transmisión sináptica casi de inmediato, pero la señal producida es muy débil. Existe evidencia de que las células de Schwann pueden facilitar estas señales preliminares al aumentar la cantidad de liberación espontánea de neurotransmisores a través de señales de moléculas pequeñas. [ 38 ] Después de aproximadamente una semana, se forma una sinapsis completamente funcional tras varios tipos de diferenciación tanto en la célula muscular postsináptica como en la neurona motora presináptica. Este axón pionero es de crucial importancia porque los nuevos axones que le siguen tienen una alta propensión a formar contactos con sinapsis bien establecidas. [ 36 ]

Diferenciación postsináptica

La diferencia más notable en el miotubo tras el contacto con la neurona motora es el aumento de la concentración de AChR en la membrana plasmática del miotubo en la sinapsis. Este aumento de AChR permite una transmisión más eficaz de las señales sinápticas, lo que a su vez conduce a una sinapsis más desarrollada. La densidad de AChR es > 10 000/μm² y aproximadamente 10/μm² alrededor del borde. Esta alta concentración de AChR en la sinapsis se logra mediante la agrupación de AChR, la regulación positiva de la transcripción del gen AChR en los núcleos postsinápticos y la regulación negativa del gen AChR en los núcleos no sinápticos. [ 36 ] Las señales que inician la diferenciación postsináptica pueden ser neurotransmisores liberados directamente del axón al miotubo, o pueden surgir de cambios activados en la matriz extracelular de la hendidura sináptica. [ 39 ]

Agrupación

El receptor de acetilcolina ( AChR) experimenta multimerización dentro de la membrana postsináptica debido principalmente a la molécula de señalización agrina . El axón de la neurona motora libera agrina, un proteoglicano que inicia una cascada que finalmente conduce a la asociación del AChR. La agrina se une a un receptor de cinasa específica del músculo ( MuSK ) en la membrana postsináptica, lo que a su vez conduce a la activación posterior de la proteína citoplasmática rapsina . La rapsina contiene dominios que permiten la asociación y multimerización del AChR, y es directamente responsable de la agrupación del AChR en la membrana postsináptica: los ratones mutantes deficientes en rapsina no logran formar cúmulos de AChR. [ 36 ]

Transcripción específica de la sinapsis

El aumento de la concentración de AChR no se debe simplemente a una reorganización de los componentes sinápticos preexistentes. El axón también proporciona señales que regulan la expresión génica dentro de los mionúcleos directamente debajo de la sinapsis. Esta señalización permite la regulación positiva localizada de la transcripción de los genes AChR y el consiguiente aumento de la concentración local de AChR. Las dos moléculas de señalización liberadas por el axón son el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la neuregulina , que desencadenan una serie de quinasas que finalmente conducen a la activación transcripcional de los genes AChR. [ 40 ]

Represión extrasináptica

La represión del gen AChR en los núcleos no sinápticos es un proceso dependiente de la actividad que involucra la señal eléctrica generada por la sinapsis recién formada. La concentración reducida de AChR en la membrana extrasináptica, además de la concentración aumentada en la membrana postsináptica, ayuda a asegurar la fidelidad de las señales enviadas por el axón al localizar el AChR en la sinapsis. Debido a que la sinapsis comienza a recibir señales casi inmediatamente después de que la motoneurona entra en contacto con el miotubo, el axón genera rápidamente un potencial de acción y libera ACh. La despolarización causada por el AChR induce la contracción muscular e inicia simultáneamente la represión de la transcripción del gen AChR en toda la membrana muscular. Cabe señalar que esto afecta la transcripción génica a distancia: los receptores que están incrustados en la membrana postsináptica no son susceptibles a la represión. [ 36 ]

Diferenciación presináptica

Aunque se desconocen los mecanismos que regulan la diferenciación presináptica, los cambios que se observan en el terminal axónico en desarrollo están bien caracterizados. El axón presináptico muestra un aumento en el volumen y el área sináptica, un incremento de las vesículas sinápticas, la agrupación de vesículas en la zona activa y la polarización de la membrana presináptica. Se cree que estos cambios están mediados por la liberación de neurotrofinas y moléculas de adhesión celular por parte de las células musculares, lo que subraya la importancia de la comunicación entre la motoneurona y el miotubo durante la sinaptogénesis. Al igual que la diferenciación postsináptica, se cree que la diferenciación presináptica se debe a una combinación de cambios en la expresión génica y una redistribución de los componentes sinápticos preexistentes. La evidencia de esto se observa en la regulación positiva de los genes que expresan proteínas vesiculares poco después de la formación de la sinapsis, así como en su localización en el terminal sináptico. [ 36 ]

maduración sináptica

Las sinapsis inmaduras se inervan al nacer, debido a la alta propensión de los nuevos axones a inervar una sinapsis preexistente. A medida que la sinapsis madura, las sinapsis se segregan y, finalmente, todas las entradas axónicas, excepto una, se retraen en un proceso llamado eliminación sináptica. Además, la placa terminal postsináptica crece en profundidad y crea pliegues mediante invaginación para aumentar la superficie disponible para la recepción de neurotransmisores. Al nacer, las células de Schwann forman cubiertas laxas y amielínicas sobre grupos de sinapsis, pero a medida que la sinapsis madura, las células de Schwann se especializan en una sola sinapsis y forman una cápsula mielinizada sobre toda la unión neuromuscular. [ 36 ]

eliminación de sinapsis

El proceso de poda sináptica, conocido como eliminación de sinapsis, es presumiblemente un proceso dependiente de la actividad que implica competencia entre axones. Hipotéticamente, una sinapsis lo suficientemente fuerte como para producir un potencial de acción activará los mionúcleos directamente opuestos al axón para liberar sinaptotrofinas que fortalecerán y mantendrán las sinapsis bien establecidas. Este fortalecimiento sináptico no se confiere a las sinapsis más débiles, lo que provoca su desaparición. También se ha sugerido que, además de las sinaptotrofinas liberadas en la sinapsis que presenta una fuerte actividad, la despolarización de la membrana postsináptica causa la liberación de sinaptotoxinas que inhiben a los axones más débiles. [ 36 ]

Especificidad en la formación de sinapsis

Un aspecto notable de la sinaptogénesis es la capacidad de las motoneuronas para distinguir entre fibras musculares de contracción rápida y lenta. Las fibras de contracción rápida son inervadas por motoneuronas rápidas, mientras que las de contracción lenta son inervadas por motoneuronas lentas. Existen dos vías hipotéticas por las que los axones de las motoneuronas logran esta especificidad: una en la que los axones reconocen activamente los músculos que inervan y toman decisiones selectivas basadas en la información recibida, y otra que requiere una inervación más indeterminada de las fibras musculares. En las vías selectivas, los axones reconocen el tipo de fibra, ya sea por factores o señales liberadas específicamente por las fibras musculares de contracción rápida o lenta. Además, la selectividad puede atribuirse a la posición lateral predeterminada de los axones para conectarlos con la fibra muscular que inervarán. Las vías no selectivas hipotetizadas indican que los axones son guiados a sus destinos por la matriz a través de la cual viajan. Esencialmente, se establece una ruta para el axón y este no participa en el proceso de toma de decisiones. Finalmente, los axones pueden inervar fibras musculares de forma no específica y hacer que los músculos adquieran las características del axón que los inerva. En esta vía, una motoneurona "rápida" puede convertir cualquier fibra muscular en una fibra muscular de contracción rápida. Existe evidencia tanto de vías selectivas como no selectivas en la especificidad de la formación de sinapsis, lo que lleva a la conclusión de que el proceso es una combinación de varios factores. [ 36 ]

Formación de sinapsis

Aunque el estudio de la sinaptogénesis en el sistema nervioso central (SNC) es mucho más reciente que el de la unión neuromuscular (UNM), existe la posibilidad de relacionar la información aprendida en la UNM con las sinapsis del SNC. Existen muchas estructuras y funciones básicas similares entre ambos tipos de conexiones neuronales. En su nivel más básico, tanto la sinapsis del SNC como la UNM poseen una terminal nerviosa separada de la membrana postsináptica por una hendidura que contiene material extracelular especializado. Ambas estructuras presentan vesículas localizadas en los sitios activos, receptores agrupados en la membrana postsináptica y células gliales que encapsulan toda la hendidura sináptica. En cuanto a la sinaptogénesis, ambas sinapsis muestran diferenciación de las membranas pre y postsinápticas tras el contacto inicial entre las dos células. Esto incluye la agrupación de receptores, la regulación positiva localizada de la síntesis de proteínas en los sitios activos y la poda neuronal mediante la eliminación de sinapsis. [ 36 ]

A pesar de estas similitudes estructurales, existe una diferencia fundamental entre ambas conexiones. La sinapsis del SNC es estrictamente neuronal y no involucra fibras musculares; por esta razón, el SNC utiliza diferentes moléculas de neurotransmisores y receptores. Más importante aún, las neuronas del SNC suelen recibir múltiples señales que deben procesarse e integrarse para una transferencia de información exitosa. Las fibras musculares reciben una sola señal y operan de forma binaria (todo o nada). Si a esto le sumamos la plasticidad característica de las conexiones neuronales del SNC, resulta fácil comprender la creciente complejidad de los circuitos del SNC. [ 36 ]

Regulación

Señalización

El principal método de señalización sináptica en la unión neuromuscular (NMJ) se produce mediante el neurotransmisor acetilcolina y su receptor. El homólogo en el sistema nervioso central (SNC) es el glutamato y sus receptores, entre los que destaca el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Se ha demostrado que la activación de los receptores NMDA inicia la sinaptogénesis mediante la activación de productos posteriores. El elevado nivel de actividad del receptor NMDA durante el desarrollo permite un mayor influjo de calcio, que actúa como señal secundaria. Posteriormente, los factores de transcripción activan los genes de respuesta temprana inmediata y se traducen las proteínas necesarias para la diferenciación neuronal. [ 41 ] La función del receptor NMDA está asociada al receptor de estrógeno en las neuronas del hipocampo. Experimentos realizados con estradiol muestran que la exposición al estrógeno aumenta significativamente la densidad sináptica y la concentración de proteínas. [ 42 ]

La señalización sináptica durante la sinaptogénesis no solo depende de la actividad, sino también del entorno en el que se encuentran las neuronas. Por ejemplo, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es producido por el cerebro y regula varias funciones dentro de la sinapsis en desarrollo, incluyendo la mejora de la liberación de neurotransmisores, el aumento de la concentración de vesículas y la biosíntesis de colesterol. El colesterol es esencial para la sinaptogénesis porque las balsas lipídicas que forma proporcionan un andamiaje sobre el cual pueden ocurrir numerosas interacciones de señalización. Los mutantes nulos de BDNF muestran defectos significativos en el crecimiento neuronal y la formación de sinapsis. [ 43 ] Además de las neurotrofinas, las moléculas de adhesión celular también son esenciales para la sinaptogénesis. A menudo, la unión de moléculas de adhesión celular presinápticas con sus parejas postsinápticas desencadena especializaciones que facilitan la sinaptogénesis. De hecho, un defecto en los genes que codifican la neuroligina , una molécula de adhesión celular presente en la membrana postsináptica, se ha relacionado con casos de autismo y discapacidad intelectual. [ 44 ] Finalmente, muchos de estos procesos de señalización pueden ser regulados por metaloproteinasas de matriz (MMP), ya que los objetivos de muchas MMP son estas moléculas de adhesión celular específicas. [ 39 ]

Morfología

La estructura especial que se encuentra en el SNC y que permite múltiples entradas es la espina dendrítica , el sitio altamente dinámico de las sinapsis excitatorias. Este dinamismo morfológico se debe a la regulación específica del citoesqueleto de actina, que a su vez permite la regulación de la formación de sinapsis. [ 45 ] Las espinas dendríticas presentan tres morfologías principales: filopodios, espinas delgadas y espinas en forma de hongo. Los filopodios desempeñan un papel en la sinaptogénesis mediante el inicio del contacto con los axones de otras neuronas. Los filopodios de las neuronas nuevas tienden a asociarse con axones con múltiples sinapsis, mientras que los filopodios de las neuronas maduras tienden a sitios desprovistos de otros socios. El dinamismo de las espinas permite la conversión de filopodios en espinas en forma de hongo, que son los sitios primarios de los receptores de glutamato y la transmisión sináptica. [ 46 ]

Contribuciones de la familia de proteínas Wnt

La familia de proteínas Wnt incluye varios morfógenos embrionarios que contribuyen a la formación temprana de patrones en el embrión en desarrollo. Recientemente, han surgido datos que demuestran que la familia de proteínas Wnt participa en el desarrollo posterior de la formación y plasticidad sináptica . La contribución de Wnt a la sinaptogénesis se ha verificado tanto en el sistema nervioso central como en la unión neuromuscular .

Sistema nervioso central

Los miembros de la familia Wnt contribuyen a la formación de sinapsis en el cerebelo al inducir la formación de terminales presinápticas y postsinápticas . Esta región del cerebro contiene tres tipos principales de células neuronales: células de Purkinje , células granulares y células de fibras musgosas . La expresión de Wnt-3 contribuye al crecimiento de neuritas de las células de Purkinje y a la formación de sinapsis. [ 47 ] [ 48 ] Las células granulares expresan Wnt-7a para promover la propagación y ramificación de axones en su pareja sináptica, las células de fibras musgosas. [ 48 ] La secreción retrógrada de Wnt-7a a las células de fibras musgosas causa el agrandamiento del cono de crecimiento al propagar microtúbulos . [ 48 ] Además, la señalización retrógrada de Wnt-7a recluta vesículas sinápticas y proteínas presinápticas a la zona activa sináptica . [ 47 ] Wnt-5a realiza una función similar en las células granulares postsinápticas; Esta Wnt estimula el ensamblaje del receptor y la agrupación de la proteína de andamiaje PSD-95 . [ 47 ]

En el hipocampo, las proteínas Wnt, junto con la actividad eléctrica celular, promueven la formación de sinapsis. Wnt7b se expresa en las dendritas en maduración, [ 48 ] y la expresión del receptor de Wnt Frizzled (Fz) aumenta considerablemente con la formación de sinapsis en el hipocampo. [ 47 ] La ​​activación del receptor de glutamato NMDA aumenta la expresión de Wnt2. La potenciación a largo plazo (LTP) debida a la activación de NMDA y la posterior expresión de Wnt conduce a la localización de Fz-5 en la zona activa postsináptica. [ 47 ] Además, la señalización de Wnt7a y Wnt2 después de la LTP mediada por el receptor NMDA conduce a una mayor arborización dendrítica y regula la plasticidad sináptica inducida por la actividad. [ 49 ] El bloqueo de la expresión de Wnt en el hipocampo atenúa estos efectos dependientes de la actividad al reducir la arborización dendrítica y, posteriormente, la complejidad sináptica. [ 49 ]

Unión neuromuscular

Mecanismos de acción similares de las proteínas Wnt en el sistema nervioso central también se observan en la unión neuromuscular (UNM). En la UNM de Drosophila , las mutaciones en el receptor Wnt5 Derailed (drl) reducen el número y la densidad de zonas activas sinápticas. [ 47 ] El principal neurotransmisor en este sistema es el glutamato. La proteína Wnt es necesaria para localizar los receptores glutamatérgicos en las células musculares postsinápticas. Como resultado, las mutaciones en Wnt disminuyen las corrientes evocadas en el músculo postsináptico. [ 47 ]

En la unión neuromuscular de los vertebrados, la expresión de Wnt-11r en las neuronas motoras contribuye a la agrupación de receptores de acetilcolina (AChR) en la densidad postsináptica de las células musculares. Wnt-3 es expresado por las fibras musculares y se secreta retrógradamente hacia las neuronas motoras. [ 48 ] En las neuronas motoras, Wnt-3 actúa junto con la agrina para promover el agrandamiento del cono de crecimiento, la ramificación axonal y la agrupación de vesículas sinápticas. [ 48 ] [ 49 ]

Sinaptogénesis en el cerebro maduro

Aunque la sinaptogénesis ocurre con mayor frecuencia en el cerebro en desarrollo, las imágenes revelan que aproximadamente el 40 % de las espinas dendríticas presentes en las cortezas sensorial y motora se reemplazan cada 5 días. [ 1 ] La sinaptogénesis adulta es más frecuente en el bulbo olfatorio (BO) y en el giro dentado (GD) del hipocampo . Los tres tipos principales de neuronas que se añaden durante este proceso incluyen células granulares y neuronas periglomerulares (NPG) en el BO y células granulares en el GD. Sin embargo, las células granulares del BO constituyen la mayor población de neuronas nuevas que se forman en el cerebro adulto. [ 50 ]

Sinaptogénesis adulta en el giro dentado

Las células granulares se forman durante el período adulto. En el giro dentado hay neuronas excitadoras que reciben glutamato de neuronas de proyección en la corteza entorrinal y células musgosas en el hipocampo, así como GABA de interneuronas locales. Estas neuronas tienen proyecciones a la región CA3 del hipocampo. [ 50 ]

El desarrollo de las células granulares adultas en el DG es similar al del desarrollo, pero ocurre a un ritmo más lento. [ 51 ] Una semana después de su generación, estas células reciben una entrada de GABA que inicialmente es despolarizante hasta las dos o cuatro semanas, cuando se vuelve hiperpolarizante. Esto se debe al transportador de cloruro de entrada NKCC1 . Después de la segunda semana, las dendritas de estas células forman espinas y reciben entrada glutamatérgica. Al segundo mes, las propiedades electrofisiológicas y morfológicas de estas células adultas son similares a las de las células granulares perinatales. [ 52 ]

Las investigaciones demuestran que la maduración de las células granulares del giro dentado (GD) generadas en la edad adulta depende en gran medida de los cambios en la actividad neuronal, y la mayoría de las nuevas sinapsis formadas por estas células son consecuencia de las convulsiones. [ 53 ] Estudios en animales revelan que las convulsiones provocan un aumento en el número de espinas dendríticas en forma de hongo y dendritas basales ramificadas y espinosas. Las convulsiones también pueden aumentar la excitabilidad, ya que hacen que estas células se activen en sincronía con las neuronas piramidales de CA3. [ 54 ]

Sinaptogénesis adulta en el bulbo olfatorio

Neuronas periglomerulares

Las neuronas progenitoras glomerulares (PGN) se clasifican como interneuronas moduladoras GABAérgicas o dopaminérgicas. Estas reciben información de neuronas sensoriales olfativas que se proyectan a las dendritas de las neuronas primarias del bulbo olfatorio (BO). Estas neuronas rodean los glomérulos, que contienen axones sensoriales olfativos conectados a las neuronas primarias del BO.

Desafortunadamente, se sabe poco sobre el desarrollo de estas neuronas en el cerebro adulto. Sin embargo, la microscopía de dos fotones reveló que, a medida que estas neuronas maduran, las espinas dendríticas se vuelven más estables. Además, los estudios revelan que en los sitios postsinápticos de las PGN se producen cambios funcionales entre las neuronas sensoriales y las PGN. Por ejemplo, en las sinapsis del nervio olfatorio (NO) hay un aumento en la proporción AMPA:NMDA a medida que el cerebro madura. [ 55 ] Aún no se comprende si esta es una propiedad intrínseca de las PGN o si se debe a la renovación continua de los axones sensoriales olfatorios.

neuronas granulares

Las neuronas granulares del bulbo olfatorio (BO) son interneuronas GABAérgicas sin axón que se conectan a las neuronas primarias del BO. [ 50 ] Estas neuronas poseen dendritas basales y apicales. Los estudios indican que en el ratón adulto se producen aproximadamente 30 000 neuronas al día, de las cuales el 97 % se diferencian en neuronas granulares del BO.

Cuando estas células se originan en el bulbo olfatorio adulto, se desarrollan sinapsis de entrada en el dominio dendrítico proximal que carecen de sinapsis de salida. Esto ocurre antes de que adquieran la capacidad de generar potenciales de acción, lo que contrasta con las neuronas granulares del bulbo olfatorio en desarrollo. Además, se ha observado que la supervivencia y la conectividad sináptica de las neuronas granulares recién formadas en el cerebro adulto dependen de la actividad del bulbo olfatorio. [ 50 ]

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