Gliogénesis

La gliogénesis es la generación de poblaciones de glía no neuronal derivadas de células madre neuronales multipotentes .

La gliogénesis da como resultado la formación de poblaciones de glía no neuronal a partir de células neuronales. En esta capacidad, las células gliales proporcionan múltiples funciones tanto al sistema nervioso central (SNC) como al sistema nervioso periférico (SNP). La diferenciación posterior de las poblaciones de células gliales da como resultado linajes gliales especializados en funciones. Los astrocitos derivados de células gliales son linajes especializados responsables de modular el entorno químico alterando los gradientes iónicos y la transducción de neurotransmisores . De manera similar, los oligodendrocitos producen mielina , que aísla los axones para facilitar la transducción de señales eléctricas. Finalmente, las células microgliales se derivan de precursores gliales y llevan a cabo propiedades similares a las de los macrófagos para eliminar desechos celulares y extraños dentro del sistema nervioso central ref. Las funciones de los linajes de células derivadas de la glía son revisadas por Baumann y Hauw. ^[1] La gliogénesis en sí y la diferenciación de los linajes derivados de la glía se activan tras la estimulación de cascadas de señalización específicas. De manera similar, la inhibición de estas vías está controlada por cascadas de señalización diferenciadas que controlan la proliferación y la diferenciación. Por lo tanto, existen mecanismos intracelulares elaborados basados ​​en señales ambientales para regular la formación de estas células. Como la regulación es mucho más conocida en el SNC, aquí nos centraremos en sus mecanismos y componentes. Comprender los mecanismos en los que se regula la gliogénesis brinda la posibilidad de aprovechar la capacidad de controlar el destino de las células gliales y, en consecuencia, la capacidad de revertir las enfermedades neurodegenerativas .

Tras la generación de células madre neurales , se presenta una opción para proceder a entrar en neurogénesis y formar nuevas neuronas dentro del SNC, cambiar a gliogénesis o permanecer en un estado de célula pluripotente. Los mecanismos que determinan el destino final de las células madre neurales se conservan tanto entre las especies de invertebrados como de vertebrados y se determinan a partir de señales extracelulares generadas por las células vecinas. ^[2] Sin embargo, la mayoría del trabajo para derivar tales mecanismos comenzó con modelos de invertebrados. Las conclusiones a las que se llegó a partir de estos estudios han dirigido la atención a moléculas de señalización específicas y vías efectoras que son responsables de mediar los eventos celulares necesarios para mantener o cambiar el destino de las células madre neurales.

Se sabe que la señalización Notch media eventos celulares importantes que resultan en la gliogénesis. Las proteínas de la familia Notch son receptores transmembrana que se activan mediante ligandos . En presencia de efectores de ligandos, el dominio intracelular del receptor se escinde y se secuestra al núcleo , donde actúa para influir en la expresión de los factores de transcripción necesarios para la gliogénesis. Los factores de transcripción sintetizados como resultado de la cascada de señalización Notch se unen a los promotores de los genes responsables de la determinación glial. ^[3] Además, la señalización Notch también actúa para regular a la baja muchos genes responsables del desarrollo neuronal, inhibiendo así el surgimiento de un fenotipo neuronal . ^[4] Ambas acciones funcionan colectivamente para promover el destino glial.

En ciertos tejidos del SNC, también se sabe que la señalización JAK/STAT promueve la gliogénesis ^{[5] [6]} Se expresan niveles significativos del factor neurotrófico ciliar (CNTF) inmediatamente antes de la gliogensis en respuesta a señales ambientales que permiten la activación de la vía de señalización JAK-STAT. La actividad de la quinasa fosforila las proteínas STAT que luego son reclutadas por factores de transcripción. El complejo STAT está dirigido a los promotores de genes responsables de la activación de la gliogénesis. Es importante reconocer que cuando están aisladas, las cascadas de señalización mediadas por receptores pueden producir acciones distintas; sin embargo, cuando está in vivo, a menudo existe cooperatividad entre las vías de los receptores y da como resultado acciones celulares mucho más complicadas.

Las proteínas receptoras responsables de las vías gliogénicas suelen estar activadas por ligandos. Tras la unión de Delta o Jagged , se activan las cascadas de señalización mediadas por Notch, lo que conduce a la producción del factor de transcripción gliogénico, como se ha comentado anteriormente. ^[7] Como se ha señalado para las proteínas receptoras, las interacciones in vivo entre diferentes factores de crecimiento responsables de la gliogénesis y otros destinos celulares producen funciones muy diferentes a las que se producen cuando están aislados.

Para garantizar una diferenciación temporal adecuada, así como la formación de cantidades adecuadas de células gliales, la gliogénesis está sujeta a mecanismos reguladores estrictos. Los factores proneurales se expresan en altas concentraciones durante los momentos en que las células gliales no se forman o se necesita el desarrollo de neuronas. Estas señales proteicas funcionan para inhibir muchas de las señales utilizadas durante la inducción de la gliogénesis. Además, se alteran las propiedades y la abundancia de las moléculas receptoras que median la gliogénesis, lo que interrumpe la propagación de las señales de inducción.

Durante los períodos en los que se desalienta la formación de células gliales, las células madre neuronales tienen la opción de permanecer pluripotentes o cambiar de linaje de vías y comenzar a formar neuronas durante la neurogénesis. Si se instruye el desarrollo de neuronas, los factores neurogénicos, es decir, las BMP , ^[8] están presentes para inducir la expresión de factores de transcripción proneurales como la neurogenina y la ASCL1 . Estos factores de transcripción funcionan para interactuar con los factores de transcripción generados a partir de la señalización Notch. En consecuencia, este complejo se secuestra de los promotores que activan la gliogénesis y ahora se dirige a los promotores que influyen en la actividad dirigida al desarrollo de neuronas. ^[9] Las proteínas neurogeninas regulan la señalización JAK/STAT mediante mecanismos similares. ^[10]

Recientemente, se ha propuesto un mecanismo alternativo para regular la diferenciación además de la inhibición a través de factores de crecimiento . Se ha demostrado que los cambios en la sensibilidad local de las células madre neuronales modulan la capacidad de diferenciación de los factores de crecimiento. Con el tiempo de desarrollo, las células madre neuronales pierden la capacidad de responder a los factores de crecimiento que influyen en la diferenciación a medida que ocurren cambios intrínsecos en la estructura y función del receptor de estas células. ^[11] Se ha demostrado que los receptores Notch requieren concentraciones 50 veces mayores de efectores de ligando para iniciar respuestas de diferenciación similares a las de las células madre neuronales de desarrollo más temprano. ^[12] La disminución de la sensibilidad de los receptores Notch reduce la actividad de la señalización Notch necesaria para que se produzca la gliogénesis. En consecuencia, las células madre neuronales han desarrollado un mecanismo general que limita una mayor diferenciación después de una especialización intensa durante los períodos de desarrollo tempranos.

La internalización, o endocitosis , de las proteínas receptoras de la membrana plasmática de la célula contribuye a otro modo de regulación de la función celular. ^[13] Si bien la internalización del receptor tiene el potencial de regular las funciones celulares tanto de manera positiva como negativa, se ha demostrado que la internalización del receptor Notch regula a la baja los eventos que conducen a la gliogénesis, ya que este proceso depende de la señalización de Notch ^[14].

Durante la represión de la gliogénesis, la expresión de la proteína de unión a Notch , Numb, aumenta. ^[15] Se sugiere que Numb funciona de dos maneras: 1) Cuando se expresa, Numb interactuará con proteínas endocíticas específicas y creará un enlace entre el receptor Notch y las vesículas endocíticas. El complejo vesícula-receptor generado se dirigirá de nuevo a la membrana celular y el receptor de membrana se reciclará a la superficie celular sin llegar nunca al núcleo. Alternativamente, 2) Se sugiere que Numb recluta moléculas adicionales distintas de las proteínas endocíticas. En particular, se ha demostrado que las ligasas de ubiquitina son reclutadas por Numb en mamíferos. Las ligasas de ubiquitina ubiquitinan Notch y lo dirigen a la degradación ^[16] Cualquiera que sea el mecanismo de Numb, el receptor Notch no llega al núcleo y no se generan los factores de transcripción necesarios para la gliogénesis.

Trabajos recientes han demostrado que las anormalidades en las vías de señalización responsables de la gliogénesis y la neurogénesis podrían contribuir a la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas y al desarrollo de tumores dentro del sistema nervioso. ^{[17] [18]} Reconocer las distintas vías que controlan el destino del tronco neural, como se discutió anteriormente, brinda la oportunidad de intervenir en la patogénesis de estas enfermedades.

La patología de las enfermedades neurodegenerativas está asociada con la interrupción de las vías gliogénicas y ha sido revisada recientemente. ^[19] La zona subventricular (SVZ) del prosencéfalo es de especial interés al evaluar las vías gliogénicas errantes, ya que es el mayor depósito de células madre neuronales en el cerebro. ^[20] En pacientes con esclerosis múltiple (EM), las lesiones en esta área se observan con frecuencia y a menudo se extienden hacia afuera hacia los ventrículos laterales del cerebro. ^{[21] Las células} inmunes infiltran las regiones gliogénicas dentro de la SVZ adyacentes a las lesiones e inician mecanismos de respuesta inflamatoria en respuesta al daño en esta región. ^[22] Se sugiere que la liberación de citocinas durante la respuesta inflamatoria reduce, sobre todo, las poblaciones inherentes de células madre neuronales y, en conjunto, el potencial de las células madre neuronales restantes para diferenciarse a destinos gliales. ^[23] En consecuencia, una reducción de los oligodendrocitos derivados de la glía, entre otros, compromete el mantenimiento de la producción de mielina para el aislamiento de los axones, un fenotipo distintivo entre los pacientes con EM.

Actualmente se están investigando las consecuencias de la alteración de la gliogénesis en otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington ^[24] , la enfermedad de Parkinson ^[25] y la enfermedad de Alzheimer ^[26] y se muestra evidencia mecanicista sólida de una patogénesis similar a la EM.

La alteración de la generación controlada de glía da lugar posteriormente a la tumorogénesis y la formación de gliomas en el sistema nervioso central. La pérdida de la inhibición por contacto, la migración celular y la proliferación descontrolada son características de los gliomas. Al igual que en otros tejidos, estos fenotipos malignos son el resultado más común de deleciones cromosómicas, translocaciones y mutaciones puntuales . Linskey analiza tanto las contribuciones genéticas como las observaciones fenotípicas de los gliomas ^[27]

En las células madre neuronales no cancerígenas, los mecanismos reguladores clave impiden la proliferación gliogénica descontrolada. Sin embargo, dichos mecanismos se alteran cuando se produce un daño genético. Los estudios actuales sugieren que la formación de gliomas puede ser resultado de la insensibilidad celular a los factores de crecimiento reguladores y a las señales celulares, como la neurogenina, que normalmente inhibirían la proliferación de células gliales. ^[28] Se cree que se producen cambios conformacionales en las proteínas receptoras, lo que hace que la célula prolifere de forma constitutiva. ^[29]

Para comprender la patología de estas enfermedades neurodegenerativas y establecer intervenciones terapéuticas es necesario reconocer los procesos de inducción e inhibición de la gliogénesis y los mecanismos reguladores que coordinan el intrincado sistema que se establece a partir de ambas acciones. En la actualidad, las estrategias de reemplazo celular se estudian intensamente como una posible intervención terapéutica de los trastornos neurodegenerativos asociados a la glía y los tumores gliales. Sin embargo, como ocurre con cualquier estrategia novedosa, las promesas que esta técnica no cumple conllevan inconvenientes y desventajas. Para que el reemplazo celular funcione de manera eficiente y demuestre resultados sólidos, las células introducidas deben 1) generarse con un rendimiento suficiente y 2) ser inmunocompatibles con el huésped y 3) capaces de sostener el autocrecimiento. ^[30] Las nuevas perspectivas en la biología de las células madre y la regulación de la gliogénesis han proporcionado nuevos conocimientos en la última década para comenzar a abordar estos desafíos. La reprogramación de linajes neuronales diferenciados terminalmente para convertirlos en células madre neuronales permite la regeneración de un linaje propio multipotente que puede ser redirigido a destinos celulares afectados durante enfermedades neurodegenerativas, oligodendrocitos en pacientes con EM o astrocitos en pacientes afectados con Alzheimer, en presencia de señales ambientales adecuadas. ^[31]

Se puede esperar que, a medida que las vías de señalización analizadas se muestran como reguladores destacados durante la generación de células gliales, estas mismas vías se convertirán en objetivos terapéuticos para los cánceres derivados de la glía y otros cánceres del SNC. En meduloblastomas , los estudios in vivo han comenzado a apuntar a las vías Notch al bloquear los receptores Notch con inhibidores específicos que previenen una mayor diferenciación. ^[32] Cuando se usaron, los inhibidores de la vía proporcionaron una sensibilidad 10 veces mayor a la inducción apoptótica en células de meduloblastoma ^[33] El reconocimiento de los mecanismos reguladores de la gliogénesis proporciona una nueva dirección para la intervención de los trastornos neurogénicos.

Inducción de la gliogénesis

• Gaiano N, Fishell G. (2002). El papel de Notch en la promoción del destino de las células madre neuronales y gliales. Annu Rev Neurosci. 25: 471-90. doi :10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823 PMID  12052917

En el Reglamento

• Morrsion SJ. (2000) Los últimos no serán los primeros: la generación ordenada de progenie a partir de células madre. Neuron 28: 1-3. PMID  11086973.
• Morrison, SJ. (2001) Potencial neuronal y determinación de linaje mediante células madre neurales. Curr Opin Cell Biol. 13;6: 666-72 PMID  11698181.

En la enfermedad

• Esclerosis múltiple: Pluchino S, Zanotti L y Martino G. (2007) Fundamento del uso de células madre/precursoras neurales en trastornos desmielinizantes inmunomediados. J Neurol. 254: I23–I28.