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Escalamiento sináptico

En neurociencia , el escalamiento sináptico (o escalamiento homeostático ) es una forma de plasticidad homeostática , en la que el cerebro responde a la actividad crónicamente e...

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En neurociencia , el escalamiento sináptico (o escalamiento homeostático ) es una forma de plasticidad homeostática , en la que el cerebro responde a la actividad crónicamente elevada en un circuito neuronal con retroalimentación negativa , lo que permite a las neuronas individuales reducir su tasa general de disparo de potenciales de acción . [ 1 ] Mientras que los mecanismos de plasticidad hebbiana modifican selectivamente las conexiones sinápticas neuronales , el escalamiento sináptico normaliza todas las conexiones sinápticas neuronales [ 2 ] al disminuir la fuerza de cada sinapsis por el mismo factor (cambio multiplicativo), de modo que se conserva el peso sináptico relativo de cada sinapsis. [ 1 ]

Componentes celulares involucrados

  1. Conexión sináptica (química) : En las sinapsis químicas, las neuronas presinápticas liberan vesículas que contienen neurotransmisores en la hendidura sináptica. Los neurotransmisores extracelulares interactúan con receptores de proteínas transmembrana postsinápticas específicos, permitiendo que una fracción de los neurotransmisores ingrese a la neurona postsináptica.
  2. Vesículas presinápticas  : Las vesículas son el mecanismo de la plasticidad químico-sináptica. Las neuronas presinápticas transmiten información (en forma de neurotransmisores ) a las neuronas postsinápticas a través de vesículas. Los neurotransmisores dentro de las vesículas se transportan a la hendidura sináptica, donde interactúan con receptores proteicos postsinápticos específicos para cada neurotransmisor.
  3. Glutamato: El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en los vertebrados y desempeña un papel fundamental en la plasticidad sináptica . La estimulación de las neuronas presinápticas desencadena la liberación de glutamato en la hendidura sináptica mediante la liberación de vesículas presinápticas. Una vez en la hendidura sináptica, el glutamato puede unirse y activar receptores de proteínas glutamatérgicas postsinápticas, como los receptores NMDA y AMPA .
  4. Receptor AMPA postsináptico: Los receptores AMPA son receptores ionotrópicos de proteínas transmembrana que se abren y cierran rápidamente y son responsables de la comunicación sináptica excitatoria rápida en el sistema nervioso central . Los receptores AMPA tienen cuatro subunidades a las que se puede unir el glutamato. Dependiendo de la composición de las subunidades del receptor AMPA, este puede ser permeable a cationes como el calcio , el sodio o el potasio.

Interacciones

El escalamiento sináptico es un mecanismo de plasticidad homeostática postsináptica que se produce con los cambios en la cantidad de receptores AMPA en una terminal postsináptica (la punta de la dendrita de la neurona postsináptica que se une con la punta del axón de la neurona presináptica). Este proceso de bucle cerrado permite a la neurona ejercer un control global de retroalimentación negativa sobre la fuerza sináptica de todas sus conexiones, al alterar la probabilidad de que el glutamato (el neurotransmisor excitador más común) haga contacto con los receptores AMPA postsinápticos. Por lo tanto, la capacidad de una neurona para modular la cantidad de receptores AMPA postsinápticos le permite alcanzar una frecuencia de disparo de potenciales de acción determinada . [ 3 ]

La probabilidad de que el glutamato haga contacto con un receptor AMPA postsináptico es proporcional a la concentración tanto del glutamato transmembrana como de los receptores AMPA postsinápticos. Cuando el glutamato y los receptores AMPA postsinápticos interactúan, la célula postsináptica experimenta una corriente despolarizante temporal, conocida como EPSP ( potencial postsináptico excitatorio ). La acumulación espacial y temporal de EPSP en la neurona postsináptica aumenta la probabilidad de que la neurona genere un potencial de acción. Por lo tanto, las concentraciones de glutamato extracelular (y otros cationes) y la cantidad de receptores AMPA postsinápticos están directamente correlacionadas con la frecuencia de disparo de potenciales de acción de una neurona. Algunas teorías sugieren que cada neurona utiliza sensores celulares dependientes de calcio para detectar su propia frecuencia de disparo de potenciales de acción. [ 4 ] Estos sensores también generan información para los sistemas de regulación de la plasticidad homeostática específicos de la célula. En el escalamiento sináptico, las neuronas utilizan esta información para determinar un factor de escala. Posteriormente, cada neurona utiliza el factor de escala para ajustar globalmente (ya sea aumentando o disminuyendo) la cantidad de receptores AMPA transmembrana en todos los sitios postsinápticos.

Algunas investigaciones indican que existen dos formas mecánicamente distintas de plasticidad homeostática que implican el tráfico o la traducción de receptores AMPA en la postsinapsis de las conexiones sinápticas:

  1. Síntesis local de receptores AMPA: La síntesis local de receptores AMPA se produce en un lapso de 4 horas. La frecuencia de traducción del ARNm dentro de la neurona postsináptica modifica la cantidad de receptores AMPA producidos localmente. Este mecanismo se utiliza para alterar la cantidad de receptores AMPA postsinápticos en periodos cortos.
  2. Escalamiento sináptico global: Esta forma de plasticidad homeostática se produce durante un período de días (24-48 horas) [ 3 ] y tiene un efecto más pronunciado en la tasa de disparo general de las neuronas que la síntesis local de receptores AMPA. Diversos mecanismos de transporte intracelular ayudan a que los receptores AMPA migren a la hendidura postsináptica desde toda la célula.

Mecanismos

Traducción del receptor AMPA del área local

Las fases iniciales de la modulación de la cantidad de receptores AMPA (en un lapso de cuatro horas) dependen de la síntesis local de estos receptores (cerca de la sinapsis), donde los ARNm se traducen para la transcripción local de los receptores AMPA. Este mecanismo se utiliza para aumentar el número de receptores AMPA postsinápticos en un corto período de tiempo.

Ibata y sus colegas estudiaron los mecanismos de escalamiento local del receptor AMPA mediante la obtención de imágenes de las subunidades transmembrana postsinápticas GluR2 utilizando manipulaciones farmacológicas durante un período de 4 horas. [ 5 ] Se utilizó microscopía de fluorescencia para visualizar las proteínas GluR2 en los sitios sinápticos de las neuronas. El estudio mostró que la traducción del receptor AMPA del área local tiene lugar cuando el disparo postsináptico y los receptores NMDA se bloquean simultáneamente mediante manipulaciones farmacológicas utilizando APV y TTX para bloquear el disparo postsináptico. El Dr. Turrigiano planteó la hipótesis de que el bloqueo del disparo postsináptico induciría la regulación positiva de los receptores AMPA. Se observaron cambios en la fluorescencia de la proteína GluR-2 existente en tan solo una hora después de un baño de TTX. La cantidad de sitios sinápticos se mantuvo constante, lo que indica que esta síntesis de receptores AMPA a corto plazo tiene lugar solo en las conexiones sinápticas existentes.

Se realizaron registros electrofisiológicos intracelulares para verificar si el aumento en la cantidad de receptores AMPA postsinápticos se correspondía con una regulación positiva de la fuerza de la conexión sináptica. Los registros intracelulares muestran un aumento significativo en la amplitud de los mEPSC (aproximadamente un 130 % por encima de los valores de control) tras 4-5 horas de tratamiento con TTX. Tratamientos más prolongados con TTX produjeron un aumento más notable en la amplitud de los mEPSC. Se hipotetiza que esta forma de transporte de receptores AMPA está dirigida por la transcripción local de ARNm.

Global

Esta forma de escalamiento sináptico se produce a lo largo de varios días y tiene un efecto más pronunciado en la tasa de disparo general de las neuronas que el tráfico local de receptores AMPA. Diversos mecanismos de transporte intracelular ayudan a los receptores AMPA a migrar desde toda la neurona hasta la hendidura postsináptica.

Una investigación de microscopía confocal y electrofisiología concurrente a largo plazo realizada en redes neuronales corticales de ratas in vitro (edad > 3 semanas in vitro) que crecían en matrices de electrodos múltiples examinó la correlación entre los niveles de actividad de la red y los cambios en los tamaños de las sinapsis individuales. [ 6 ] Específicamente, se utilizó microscopía de fluorescencia a largo plazo para rastrear los cambios en la cantidad (fluorescencia) de moléculas PSD-95 en sinapsis individuales en escalas de tiempo de varios días. Dado que las moléculas PSD-95 anclan los receptores postsinápticos AMPA y NMDA, sirven como marcadores cuantitativos confiables para los receptores de glutamato transmembrana postsinápticos. Esta investigación consistió en dos conjuntos de experimentos. En el primer conjunto, se monitoreó la morfología de la sinapsis y la actividad neuronal espontánea durante aproximadamente 90 horas (es decir, no se utilizaron estímulos externos ni manipulaciones farmacéuticas para perturbar las redes neuronales). Durante este período, se observó que los tamaños de las sinapsis individuales fluctuaban considerablemente; Sin embargo, las distribuciones de tamaños sinápticos, así como los valores promedio de tamaño sináptico, se mantuvieron notablemente constantes. Se descubrió que la actividad continua actuaba para limitar los tamaños sinápticos al aumentar la tendencia de las sinapsis grandes a encogerse y la tendencia de las sinapsis pequeñas a crecer. Por lo tanto, la actividad actuaba para mantener las distribuciones de tamaños sinápticos (a nivel de población) dentro de ciertos límites. En el segundo conjunto de experimentos, se realizó el mismo análisis después de la adición de TTX para bloquear toda la actividad espontánea. Esto condujo a una ampliación de las distribuciones de tamaño sináptico y a aumentos en los valores promedio de tamaño sináptico. Cuando se realizó un seguimiento de las sinapsis individuales a lo largo del tiempo, se encontró que sus tamaños seguían fluctuando significativamente; sin embargo, ahora no se encontraron relaciones entre la magnitud o la dirección de los cambios de tamaño y el tamaño sináptico inicial. En particular, no se encontró evidencia de que los cambios en el tamaño sináptico escalaran con el tamaño sináptico inicial. Esto indicaba que el crecimiento homeostático del contenido de receptores AMPA asociado a la supresión de la actividad es un fenómeno poblacional , que resulta de la pérdida de las limitaciones dependientes de la actividad, y no del escalamiento del contenido de receptores AMPA en sinapsis individuales.

Relación con la plasticidad homeostática y hebbiana

Existe evidencia de que la plasticidad homeostática presináptica y postsináptica trabaja en conjunto para regular la frecuencia de disparo. [ 7 ] El bloqueo de la actividad postsináptica (por TTX) en cultivo puede aumentar la amplitud y la frecuencia de los mEPSC . [ 8 ] Los aumentos en la frecuencia de los mEPSC indican que las neuronas experimentan un aumento en la probabilidad de que el neurotransmisor glutamato presináptico haga contacto con un receptor AMPA postsináptico. Además, se ha demostrado que las vesículas presinápticas cambian de tamaño cuando se bloquea el disparo de potenciales de acción (por TTX). [ 9 ]

La plasticidad homeostática presináptica implica: 1) Tamaño y frecuencia de liberación de neurotransmisores presinápticos (por ejemplo, modulación de mEPSC). 2) Probabilidad de liberación de vesículas de neurotransmisores después de un disparo de potencial de acción. El bloqueo de la actividad postsináptica (por TTX) en cultivo puede aumentar la amplitud y la frecuencia de mEPSC (la frecuencia solo se modificó en cultivos de más de 18 días). [ 8 ] El aumento en la frecuencia de mEPSC indica que las neuronas experimentan un aumento en la probabilidad de que el neurotransmisor glutamato presináptico haga contacto con un receptor AMPA postsináptico.

La plasticidad hebbiana y la plasticidad homeostática tienen una relación estrecha. [ 10 ] Las neuronas utilizan mecanismos de plasticidad hebbiana para modificar sus conexiones sinápticas dentro del circuito neuronal basándose en la entrada correlacionada que reciben de otras neuronas. Los mecanismos de potenciación a largo plazo (LTP) son impulsados ​​por disparos neuronales presinápticos y postsinápticos relacionados; con la ayuda de la plasticidad homeostática, las LTP y LTD crean y mantienen los pesos sinápticos precisos en la red neuronal. La actividad neuronal correlacionada persistente —sin un bucle de retroalimentación homeostática— hace que los mecanismos de LTP regulen continuamente al alza las fuerzas de las conexiones sinápticas. El fortalecimiento no especificado de los pesos sinápticos hace que la actividad neuronal se vuelva inestable hasta el punto de que perturbaciones estimuladoras insignificantes pueden desencadenar disparos caóticos y sincrónicos en toda la red, conocidos como ráfagas. Esto hace que la red neuronal sea incapaz de computar. [ 11 ] Dado que la plasticidad homeostática normaliza las fuerzas sinápticas de todas las neuronas en una red, la actividad general de la red neuronal se estabiliza.

Referencias

  1. 1 2 Siddoway, Benjamin; Hou, Hailog; Xia, Houhui (marzo de 2014). "Mecanismos moleculares de la reducción sináptica homeostática" . Neuropharmacology . 78 : 38–44 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.07.009 . PMC 8262101. PMID 23911745 .  
  2. ↑ Turrigiano, GG; Nelson, SB (2000). "Hebb y la homeostasis en la plasticidad neuronal". Current Opinion in Neurobiology . 10 (3): 358– 64. doi : 10.1016/s0959-4388(00)00091-x . PMID 10851171 . S2CID 20462620 .  
  3. 1 2 Turrigiano, GG (2008). "La neurona autoajustable: escalamiento sináptico de las sinapsis excitatorias" . Cell . 135 ( 3): 422– 35. doi : 10.1016/j.cell.2008.10.008 . PMC 2834419. PMID 18984155 .  
  4. ↑ Marder, E; Goaillard, JM (2006). "Variabilidad, compensación y homeostasis en la función neuronal y de red". Nature Reviews Neuroscience . 7 (7): 563– 74. doi : 10.1038/nrn1949 . PMID 16791145. S2CID 2870923 .  
  5. ↑ Ibata, K; Sun, Q; Turrigiano, GG (2008). "Escalado sináptico rápido inducido por cambios en la descarga postsináptica" . Neuron . 57 (6): 819–26 . doi : 10.1016/j.neuron.2008.02.031 . PMID 18367083 . 
  6. ↑ Minerbi, A; Kahana, R; Goldfeld, L; Kaufman, M; Marom, S; Ziv, NE (2009). "Relaciones a largo plazo entre la tenacidad sináptica, la remodelación sináptica y la actividad de la red" . PLOS Biology . 7 (6) e1000136. doi : 10.1371/journal.pbio.1000136 . PMC 2693930. PMID 19554080 .  
  7. ↑ Wallace, W; Bear, MF (2004). " Un correlato morfológico del escalamiento sináptico en la corteza visual" . Journal of Neuroscience . 24 (31): 6928– 38. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1110-04.2004 . PMC 6729610. PMID 15295028 .  
  8. 1 2 Wierenga, CJ; Walsh, MF; Turrigiano, GG (2006). "Regulación temporal del locus de expresión de la plasticidad homeostática". Journal of Neurophysiology . 96 (4): 2127– 33. doi : 10.1152/jn.00107.2006 . PMID 16760351 . 
  9. ↑ Turrigiano, GG; Leslie, KR; Desai, NS; Rutherford, LC; Nelson, SB (1998). "Escalado dependiente de la actividad de la amplitud cuántica en neuronas neocorticales". Nature . 391 (6670): 892– 6. Bibcode : 1998Natur.391..892T . doi : 10.1038/36103 . PMID 9495341 . S2CID 4328177 .  
  10. ↑ Turrigiano, GG (1999). "Plasticidad homeostática en redes neuronales: cuanto más cambian las cosas, más permanecen igual". Trends in Neurosciences . 22 (5): 221– 7. doi : 10.1016/s0166-2236(98)01341-1 . PMID 10322495. S2CID 13958949 .  
  11. ↑ Wagenaar, DA; Pine, J; Potter, SM (2006). "Búsqueda de plasticidad en cultivos corticales disociados en matrices de multielectrodos" . Journal of Negative Results in BioMedicine . 5 : 16. doi : 10.1186/1477-5751-5-16 . PMC 1800351. PMID 17067395 .