Sustitución sinónima

Una sustitución sinónima (a menudo llamada sustitución silenciosa , aunque no siempre lo son) es la sustitución evolutiva de una base por otra en un exón de un gen que codifica una proteína , de manera que la secuencia de aminoácidos resultante no se modifica. Esto es posible porque el código genético es " degenerado ", lo que significa que algunos aminoácidos están codificados por más de un codón de tres pares de bases ; dado que algunos de los codones para un aminoácido dado difieren en solo un par de bases de otros que codifican el mismo aminoácido, una mutación que reemplaza la base "normal" por una de las alternativas dará como resultado la incorporación del mismo aminoácido a la cadena polipeptídica en crecimiento cuando el gen se traduce. Las sustituciones sinónimas y las mutaciones que afectan al ADN no codificante a menudo se consideran mutaciones silenciosas ; sin embargo, no siempre es el caso que la mutación sea silenciosa. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

Dado que existen 22 códigos para 64 codones, aproximadamente deberíamos esperar que una sustitución aleatoria sea sinónimo con una probabilidad de alrededor de 22/64 = 34%. El valor real ronda el 20%. ^{[ 6 ]}

Una mutación sinónima puede afectar la transcripción , el empalme , el transporte de ARNm y la traducción , cualquiera de los cuales podría alterar el fenotipo resultante , haciendo que la mutación sinónima no sea silenciosa. ^{[ 3 ]} La especificidad del sustrato del ARNt para el codón raro puede afectar el momento de la traducción y, a su vez, el plegamiento cotraduccional de la proteína . ^{[ 1 ]} Esto se refleja en el sesgo de uso de codones que se observa en muchas especies . Una sustitución no sinónima da como resultado un cambio en el aminoácido que puede ser clasificado arbitrariamente además como conservador (un cambio a un aminoácido con propiedades fisicoquímicas similares ), semiconservativo (por ejemplo, de un aminoácido cargado negativamente a uno cargado positivamente ) o radical (un aminoácido muy diferente).

La traducción de proteínas implica un conjunto de veinte aminoácidos . Cada uno de estos aminoácidos está codificado por una secuencia de tres pares de bases de ADN llamada codón . Debido a que hay 64 codones posibles, pero solo 20-22 aminoácidos codificados (en la naturaleza) y una señal de parada (es decir, hasta tres codones que no codifican ningún aminoácido y se conocen como codones de parada , que indican que la traducción debe detenerse), algunos aminoácidos están codificados por 2, 3, 4 o 6 codones diferentes. Por ejemplo, los codones TTT y TTC codifican ambos el aminoácido fenilalanina . Esto se conoce a menudo como redundancia del código genético . Hay dos mecanismos para la redundancia: varios ARN de transferencia diferentes pueden entregar el mismo aminoácido, o un ARNt puede tener una base tambaleante no estándar en la posición tres del anticodón, que reconoce más de una base en el codón.

En el ejemplo anterior de la fenilalanina, supongamos que la base en la posición 3 de un codón TTT se sustituye por una citosina (C), quedando el codón TTC. El aminoácido en esa posición de la proteína seguirá siendo una fenilalanina. Por lo tanto, la sustitución es sinónima.

Cuando se produce una mutación sinónima o silenciosa , a menudo se asume que el cambio es neutro , lo que significa que no afecta la capacidad del individuo portador del nuevo gen para sobrevivir y reproducirse.

Los cambios sinónimos pueden no ser neutros porque ciertos codones se traducen de manera más eficiente (más rápido y/o con mayor precisión) que otros. Por ejemplo, cuando se introdujeron algunos cambios sinónimos en el gen de la alcohol deshidrogenasa de la mosca de la fruta, cambiando varios codones a sinónimos subóptimos, la producción de la enzima codificada se redujo ^{[ 7 ]} y las moscas adultas mostraron menor tolerancia al etanol. ^{[ 8 ]} Muchos organismos, desde bacterias hasta animales, muestran un uso sesgado de ciertos codones sinónimos. Este sesgo en el uso de codones puede surgir por diferentes razones, algunas selectivas y otras neutras. En Saccharomyces cerevisiae, se ha demostrado que el uso de codones sinónimos influye en la estabilidad del plegamiento del ARNm , y el ARNm que codifica diferentes estructuras secundarias de proteínas prefiere diferentes codones. ^{[ 9 ]}

Otra razón por la que los cambios sinónimos no siempre son neutros es que las secuencias de exones cercanas a los límites exón-intrón funcionan como señales de empalme de ARN . Cuando la señal de empalme se destruye por una mutación sinónima, el exón no aparece en la proteína final. Esto da como resultado una proteína truncada. Un estudio encontró que aproximadamente una cuarta parte de las variaciones sinónimas que afectan al exón 12 del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística provocan que dicho exón se omita. ^{[ 10 ]}

• Relación Ka/Ks
• mutación de sentido erróneo
• Sustitución no sinónima
• Mutación puntual
• Código genético expandido , donde se utilizan más de 20-22 aminoácidos codificados naturalmente.