TANGO1/MIA3

La proteína 3 de actividad inhibidora del melanoma (MIA3) , también conocida como proteína 1 de transporte y organización de Golgi (TANGO1), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MIA3 en el cromosoma 1. ^{[4] [5]} Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. ^[6] La MIA3 se localiza en el sitio de salida del retículo endoplásmico (RE), donde se une a moléculas de carga voluminosas como los colágenos y crea megatransportadores para la exportación de cargas desde el RE. ^[7] Esta función sugiere que desempeña un papel en el ensamblaje de la matriz extracelular (ECM) y la formación ósea . ^[8] Se ha demostrado que la MIA3 contribuye tanto a la supresión tumoral ^{[9] [10]} como a la progresión. ^[11] El gen MIA3 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . ^[12] . Una proteína similar a TANGO1 llamada TALI se expresa en el hígado y el intestino y se ha demostrado que es necesaria para la exportación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones voluminosos. TANGO1 y TALI se ensamblan en anillos alrededor de las capas COPII y esta función es necesaria para la exportación de cargas voluminosas. El descubrimiento de TANGO1 y la comprensión de su función han revelado que la exportación de carga desde el RE no se realiza mediante vesículas, sino que implica túneles transitorios entre el sitio de salida del RE y el siguiente compartimento de la vía secretora. Las mutaciones bialélicas en TANGO1 causan síndrome y la pérdida completa de TANGO1 conduce a defectos en la mineralización ósea. Estos hallazgos resaltan la importancia de TANGO1 en la construcción y el sitio de salida del RE, controlando las cantidades y la calidad de la carga exportada, que es necesaria para la vida. Los péptidos permeables a la membrana de TANGO1 afectan la hipersecreción de colágeno en células normales y de pacientes con esclerodermia, y en un modelo de pez cebra de curación de heridas. Estos hallazgos plantean la posibilidad de utilizar TANGO1 para controlar la cicatrización de la piel, la curación de heridas y la fibrosis.

El gen MIA3 reside en el cromosoma 1 en la banda 1q41 e incluye 32 exones . ^[4] Este gen produce 4 isoformas a través del empalme alternativo . ^[5]

MIA3 es un miembro de la familia MIA / OTOR . ^[5] La proteína de longitud completa abarca 1.907 aminoácidos y se localiza en los sitios de salida del RE. Contiene un dominio N-terminal , similar a SH3 , dos dominios transmembrana previstos , un dominio en espiral y un dominio C-terminal , rico en prolina . El dominio similar a SH3 se enfrenta al lumen del RE, donde puede unir la carga para la biogénesis del transportador COPII, mientras que el dominio rico en prolina se enfrenta al citoplasma , donde puede unirse a los componentes COPII Sec23/24. De los dos dominios transmembrana previstos, solo uno cruza realmente la membrana, mientras que el segundo probablemente forma una estructura de horquilla que solo está incrustada en la membrana pero no la cruza. ^{[5] [7]}

A diferencia de otros miembros de la familia de genes MIA, MIA3 se expresa ampliamente, excepto en las células que pertenecen al sistema hematopoyético . Se observan altos niveles de expresión de MIA3 tanto en tejidos embrionarios como adultos. ^[13] MIA3 reside en el sitio de salida del RE y funciona como una guía para cargar la molécula de carga colágeno VII en los transportadores COPII , lo que media la salida de la proteína secretora fuera del RE con la ayuda del antígeno 5 asociado al linfoma de células T cutáneo ( cTAGE-5 ). ^{[7] [14]} Un estudio reciente indica que MIA3 también está involucrado en la secreción de otros colágenos, incluidos los colágenos I, II, III, IV y IX, de los condrocitos , fibroblastos , células endoteliales y células murales , lo que indica su participación en la maduración de los condrocitos y la mineralización ósea . ^[8] Se ha sugerido que MIA3 es un supresor tumoral en el melanoma maligno , el cáncer colorrectal y el hepatoma , y ​​la inducción de la expresión de MIA3 da como resultado una disminución significativa de la motilidad y el potencial invasivo. ^{[9] [10]} Por otro lado, también se ha descubierto que MIA3 promueve la angiogénesis y la linfangiogénesis al regular positivamente el polipéptido del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta ( PDGF-b ) y la neuropolina 2 en el carcinoma de células escamosas oral . ^[11]

En los seres humanos, el MIA3 se descubrió por primera vez como un componente importante en el crecimiento y la adhesión en células de melanoma maligno . Como se secreta tanto de los condrocitos como de las células de melanoma, también desempeña un papel en la metástasis de los melanomas, así como en el desarrollo del cartílago . ^{[15] [16] [17] [18]} Se ha establecido que los miembros de la familia de genes inhibidores del melanoma cumplen varias funciones relacionadas con los tumores que están sujetos a una variedad de neoplasias malignas humanas.

Se encontró que los miembros de la familia de genes de actividad inhibidora del melanoma se expresan con frecuencia en tumores humanos como el carcinoma de células escamosas , ^{[11] [15]} carcinoma de células escamosas de esófago, ^[19] cáncer de pulmón con metástasis nodal o distante y cáncer de cuello uterino. ^[15] Además, la expresión de la familia de genes de actividad inhibidora del melanoma también está asociada con un mal pronóstico entre los pacientes con cáncer en general. ^{[11] [20] [21] [22] [23]} Sin embargo, se necesita más investigación para determinar la asociación entre la expresión de los miembros de la familia inhibidora del melanoma y su relevancia diagnóstica, pronóstica y terapéutica en la oncología clínica. ^{[15] [21]}

Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci, basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen MIA3, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto de incidencia como de recurrencia , así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). ^[12]