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Virus de la encefalitis transmitida por garrapatas

El virus de la encefalitis transmitida por garrapatas ( TBEV ) es un virus de ARN monocatenario positivo con envoltura del género Orthoflavivirus que causa encefalitis transmiti...

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El virus de la encefalitis transmitida por garrapatas ( TBEV ) es un virus de ARN monocatenario positivo con envoltura del género Orthoflavivirus que causa encefalitis transmitida por garrapatas . El TBEV se transmite principalmente a los humanos a través de garrapatas infectadas del género Ixodes y puede causar enfermedades neurológicas graves. [ 1 ]

Clasificación

Resolviendo el problema parafilético de TBEV y LIV

El TBEV es un grupo de virus representado por dos especies: Orthoflavivirus zilberi y Orthoflavivirus neudoerflense . Durante mucho tiempo, el TBEV perteneció a la especie parafilética homónima, el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas . Esta parafilia se debía al subtipo europeo del TBEV, que filogenéticamente está más emparentado con el virus de la enfermedad de las orugas (LIV) que con los demás subtipos del TBEV.

En febrero de 2026, el ICTV ratificó una propuesta taxonómica que resolvía el problema parafilético y separaba el TBEV y el LIV [ 2 ] [ 3 ] . Según esta propuesta, el subtipo europeo del TBEV (un clado monofilético) se asignó como una especie separada: O. neudoerflense (en honor a Neudörfl, una ciudad de Austria donde se aisló la cepa prototipo Neudoerfl). Los subtipos restantes del TBEV, como un clado monofilético, se asignaron como O. zilberi , en honor a Lev A. Zilber , líder de la expedición soviética al Lejano Oriente de la URSS que dio como resultado el descubrimiento y el primer aislamiento del TBEV. [ 4 ]

Subtipos

El TBEV tiene tres subtipos:

  • Subtipo de Europa Occidental (anteriormente virus de la encefalitis de Europa Central, CEEV; principal vector de garrapatas: Ixodes ricinus );
  • Subtipo siberiano (anteriormente virus de Siberia Occidental; vector principal de garrapatas: Ixodes persulcatus );
  • Subtipo del Lejano Oriente (anteriormente virus de la encefalitis primaveral-verano rusa, RSSEV; vector principal de garrapatas: Ixodes persulcatus ). [ 5 ]

La cepa de referencia es la cepa Sofjin. [ 6 ]

Virología

Estructura

El TBEV es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo , contenido en una cápside esférica envuelta de 40-60 nm . [ 7 ] El genoma del TBEV tiene un tamaño aproximado de 11 kb, que contiene una caperuza 5' , un único marco de lectura abierto con UTR 3' y 5' , y carece de poliadenilación . [ 7 ] Al igual que otros flavivirus, [ 8 ] el genoma del TBEV codifica diez proteínas virales, tres estructurales y siete no estructurales . [ 9 ] [ 7 ] 

Las proteínas estructurales son C ( cápside ), PrM (premembrana), que se escinde para producir la proteína de membrana final , (M), y la proteína de envoltura (E). Las siete proteínas no estructurales son: NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5. Se conoce la función de algunas proteínas no estructurales, NS5 actúa como ARN polimerasa dependiente de ARN , NS3 tiene actividad proteasa (en complejo con NS2B) y helicasa . [ 9 ] [ 7 ] También se sugiere que las proteínas no estructurales del TBEV posiblemente tengan un papel en la determinación de la distribución y el tropismo del virus en el cerebro durante la infección. [ 10 ] Las proteínas estructurales y no estructurales no son necesarias para que el genoma sea infeccioso. [ 7 ] Todas las proteínas virales se expresan como una única poliproteína grande, con el orden C, PrM, E, NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5. [ 9 ]

Determinantes genéticos virales de la patogenicidad

La proteína de la envoltura está involucrada en la unión al receptor y la neurovirulencia, donde el aumento de la afinidad de unión a los glicosaminoglicanos atenúa la neuroinvasividad. [ 11 ] La conformación de la proteína E durante la secreción de partículas virales también está influenciada por la glicosilación. [ 12 ] Se ha demostrado la inmunogenicidad de TBEV NS1, mostrando su capacidad para desencadenar estrés oxidativo y provocar la expresión de subunidades del inmunoproteasoma. Además, se ha observado que estimula la producción de citocinas. [ 13 ] La proteína NS5 tiene actividad antagonista del interferón , ya que regula negativamente la expresión de la subunidad del receptor de IFN. La proteína no estructural 5 (NS5) afecta la neuropatogénesis al atenuar el crecimiento de las neuritas. La región no traducida 3 (UTR3) y la UTR5 afectan la ciclación y replicación del ARN genómico, y el transporte de ARN viral en las dendritas, lo que impacta la neurogénesis y la comunicación sináptica. [ 11 ]

Ciclo vital

Transmisión

La infección del vector comienza cuando una garrapata se alimenta de sangre de un huésped infectado . Esto puede ocurrir en cualquier parte del ciclo de vida de la garrapata, pero se cree que la transmisión horizontal entre ninfas infectadas y larvas no infectadas que se alimentan del mismo huésped es clave para mantener la circulación del TBEV. [ 14 ] [ 7 ] El TBEV en la sangre del huésped infecta a la garrapata a través del intestino medio , desde donde puede pasar a las glándulas salivales para ser transmitido al siguiente huésped. En las garrapatas no adultas, el TBEV se transmite transestadialmente al infectar células que no se destruyen durante la muda , por lo que la garrapata permanece infecciosa durante toda su vida. [ 14 ] Las garrapatas adultas infectadas pueden poner huevos infectados, transmitiendo el virus transováricamente . [ 15 ]

Replicación

Ciclo de replicación de los flavivirus transmitidos por garrapatas.

En los humanos, la infección comienza en la piel (con la excepción de los casos transmitidos por alimentos, alrededor del 1% de las infecciones) en el sitio de la picadura de una garrapata infectada, donde las células de Langerhans y los macrófagos de la piel son el objetivo preferencial. [ 9 ] Las proteínas de la envoltura (E) del TBEV reconocen el heparán sulfato (y probablemente otros receptores) en la superficie de la célula huésped y son endocitadas a través de la vía mediada por clatrina . La acidificación del endosoma tardío desencadena un cambio conformacional en las proteínas E, lo que resulta en la fusión, seguida de la descapsidación y la liberación del genoma de ARN monocatenario en el citoplasma. [ 16 ] [ 7 ]

La poliproteína viral se traduce y se inserta en la membrana del RE , donde es procesada en el lado citosólico por peptidasas del huésped y en el lumen por la acción de enzimas virales. Las proteínas virales C, NS3 y NS5 se escinden en el citosol (aunque NS3 puede formar un complejo con NS2B o NS4A para realizar actividad proteolítica o helicasa ), mientras que las proteínas no estructurales restantes alteran la estructura de la membrana del RE. Esta membrana alterada permite el ensamblaje de complejos de replicación, donde el genoma viral es replicado por la ARN polimerasa dependiente de ARN viral , NS5. [ 16 ] [ 9 ]

Los genomas de ARN viral recién replicados son empaquetados por las proteínas C en el lado citosólico de la membrana del RE, formando la nucleocápside inmadura , y adquieren las proteínas E y PrM, dispuestas como un heterodímero, durante la gemación hacia el lumen del RE. El virión inmaduro es espinoso y geométrico en comparación con la partícula madura. La partícula pasa a través del aparato de Golgi y la red trans -Golgi, en condiciones cada vez más ácidas, mediante las cuales el virión madura con la escisión del segmento Pr de la proteína M y la formación de homodímeros de la proteína E competentes para la fusión. Aunque el segmento Pr escindido permanece asociado al complejo proteico hasta su salida. [ 7 ] [ 16 ]

El virus se libera de la célula huésped tras la fusión de la vesícula de transporte con la membrana celular; los segmentos Pr escindidos se disocian, dando como resultado un virus infeccioso completamente maduro. [ 7 ] [ 16 ] Sin embargo, a veces también se liberan virus parcialmente maduros e inmaduros; los virus inmaduros no son infecciosos, ya que las proteínas E no son capaces de fusionarse, mientras que los virus parcialmente maduros aún pueden infectar. [ 16 ]

Patogénesis y respuesta inmune

Estrategias de evasión del interferón del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas (TBEV).

Con la excepción de los casos transmitidos por alimentos, la infección comienza en la piel en el sitio de la picadura de la garrapata. Las células dendríticas (o de Langerhans) de la piel son el objetivo preferencial. [ 9 ] Inicialmente, el virus se replica localmente y la respuesta inmune se desencadena cuando los componentes virales son reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) citosólicos, como los receptores tipo Toll (TLR). [ 17 ] El reconocimiento causa la liberación de citocinas, incluidos los interferones (IFN) α, β y γ y quimiocinas, atrayendo células inmunes migratorias al sitio de la picadura. [ 9 ] La infección puede detenerse en esta etapa y eliminarse, antes de la aparición de síntomas perceptibles. Cabe destacar que la saliva de la garrapata mejora la infección al modular la respuesta inmune del huésped, atenuando las señales apoptóticas. [ 17 ] Si la infección continúa, las células dendríticas migratorias y los macrófagos se infectan y viajan al ganglio linfático de drenaje local donde se activan los leucocitos polimorfonucleares , los monocitos y el sistema del complemento . [ 17 ]

El ganglio linfático de drenaje también puede servir como sitio de amplificación viral, desde donde el TBEV obtiene acceso sistémico. Esta etapa virémica corresponde a la primera fase sintomática en el patrón bifásico prototípico de la encefalitis transmitida por garrapatas. [ 7 ] El TBEV tiene una fuerte preferencia por el tejido neuronal y es neuroinvasivo. [ 18 ] El TBEV infecta principalmente las células de la corteza cerebral y el cerebelo, mostrando una fuerte preferencia especialmente por las células de Purkinje. [ 10 ] La infección de las neuronas activa la microglía en el cerebro. [ 10 ] La etapa virémica inicial permite el acceso a varios de los tejidos preferenciales. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual el TBEV cruza al sistema nervioso central (SNC) no está claro. [ 18 ] [ 17 ] [ 7 ] Existen varios mecanismos propuestos para que el TBEV atraviese la barrera hematoencefálica (BHE): 1) El mecanismo del "caballo de Troya", mediante el cual el TBEV accede al SNC al infectar una célula inmune que pasa a través de la BHE; [ 17 ] [ 9 ] [ 18 ] 2) Alteración y aumento de la permeabilidad de la BHE por citocinas inmunes; [ 18 ] 3) Mediante la infección de las neuronas olfativas; [ 9 ] 4) Mediante el transporte retrógrado a lo largo de los nervios periféricos hacia el SNC; [ 9 ] 5) Infección de las células que forman parte de la BHE. [ 9 ] [ 17 ]

La infección del SNC desencadena la segunda fase del patrón clásico de infección bifásica asociada al subtipo europeo. La enfermedad del SNC es inmunopatológica; la liberación de citocinas inflamatorias, junto con la acción de las células T CD8+ citotóxicas y posiblemente las células NK, produce inflamación y apoptosis de las células infectadas, lo que es responsable de muchos de los síntomas del SNC. [ 17 ] [ 18 ]

respuesta humoral

Los anticuerpos IgM e IgG específicos contra el TBEV se producen en respuesta a la infección. [ 7 ] Los anticuerpos IgM aparecen y alcanzan su pico primero, llegando a niveles más altos, y generalmente desaparecen en aproximadamente 1,5 meses después de la infección, aunque existe una variación considerable entre pacientes. Los niveles de IgG alcanzan su pico aproximadamente 6 semanas después de la aparición de los síntomas del SNC, luego disminuyen ligeramente pero no desaparecen, lo que probablemente confiere inmunidad de por vida al paciente. [ 7 ] [ 9 ]

Evolución

El ancestro de las cepas existentes parece haberse separado en varios clados hace aproximadamente 2750 años. [ 19 ] Los subtipos siberiano y del Lejano Oriente divergieron hace unos 2250 años. Un segundo análisis sugiere una fecha de evolución anterior (hace 3300 años) con un rápido aumento en el número de cepas que comenzó hace unos 300 años. [ 20 ] Diferentes cepas del virus se han transmitido al menos tres veces a Japón entre 260 y 430 años atrás. [ 21 ] [ 22 ] Las cepas que circulan en Letonia parecen haberse originado tanto en Rusia como en Europa Occidental [ 23 ] mientras que las de Estonia parecen haberse originado en Rusia . [ 24 ] Las cepas lituanas parecen estar relacionadas con las de Europa Occidental. [ 25 ] El análisis filogenético indica que los subtipos europeos y siberianos de TBEV están estrechamente relacionados, mientras que el subtipo del Lejano Oriente está más cerca del virus Louping Ill. [ 7 ] Sin embargo, en cuanto a la relación antigénica, basada en las proteínas E, NS3 y NS5, los tres subtipos son muy similares, y el virus Louping Ill es el pariente más cercano fuera del grupo colectivo TBEV. [ 26 ]

Historia

Aunque la primera descripción de lo que pudo haber sido TBE aparece en registros del siglo XVIII en Escandinavia, [ 18 ] la identificación del virus TBEV ocurrió en la Unión Soviética en la década de 1930. [ 27 ] La investigación comenzó debido a un brote de lo que se creía que era encefalitis japonesa ("encefalitis de verano"), entre tropas soviéticas estacionadas a lo largo de la frontera con el imperio japonés (actual República Popular China ), cerca de la ciudad de Jabárovsk , en el Lejano Oriente . La expedición fue dirigida por el virólogo Lev A. Zilber , quien reunió a un equipo de veinte jóvenes científicos en varios campos relacionados, como acarología , microbiología, neurología y epidemiología. [ 28 ] [ 27 ] La expedición llegó a Jabárovsk el 15 de mayo de 1937 y se dividió en escuadrones: el norte, dirigido por Elizabeth N. Levkovich y que trabajaba en el Krai de Jabárovsk , y el sur, dirigido por Alexandra D. Sheboldaeva, que trabajaba en el Krai de Primorie . [ 27 ]

En el mes de mayo, la expedición identificó las garrapatas como el probable vector. El entomólogo Alexander V. Gutsevich recolectó garrapatas I. persucatus mediante la exposición de piel desnuda, y el virólogo Mikhail P. Chumakov aisló el virus de garrapatas que se alimentaban de ratones infectados intencionalmente. Durante el verano, cinco miembros de la expedición se infectaron con el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas (TBEV), y aunque no hubo muertes, tres de los cinco sufrieron secuelas perjudiciales . [ 27 ]

La expedición regresó a mediados de agosto y en octubre de 1937 Zilber y Sheboldova fueron arrestados, acusados ​​falsamente de propagar la encefalitis japonesa. La epidemióloga de la expedición, Tamara M. Safonov, fue arrestada en enero siguiente por protestar contra los cargos presentados contra Zilber y Sheboldova. Como consecuencia de los arrestos, uno de los trabajos iniciales más importantes se publicó bajo la autoría del acarólogo de la expedición, Vasily S. Mironov. Zilber fue liberado en 1939 y logró recuperar, junto con Sheboldova, la coautoría de este trabajo inicial; sin embargo, Safonov y Sheboldova (quien no fue liberada) pasaron 18 años en campos de trabajo . [ 27 ] [ 28 ]

Referencias

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