TBX3

El factor de transcripción T-box TBX3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen TBX3 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

T-box 3 (TBX3) es un miembro de la familia de genes T-box de factores de transcripción que comparten un dominio de unión al ADN altamente conservado conocido como T-box . La familia de genes T-box consta de 17 miembros en ratones y humanos que se agrupan en cinco subfamilias, a saber, Brachyury (T), T-brain (Tbr1), TBX1, TBX2 y TBX6. Tbx3 es un miembro de la subfamilia Tbx2 que incluye Tbx2 , Tbx4 y Tbx5 . ^{[ 7 ]} El gen humano TBX3 se localiza en el cromosoma 12 en la posición 12q23-24.1 y consta de 7 exones que codifican una proteína de 723 aminoácidos (versión de ensamblaje ENSEMBL GRCh38.p12).

El procesamiento y empalme alternativo da como resultado al menos 4 isoformas distintas de TBX3 , siendo TBX3 y TBX3+2a las predominantes. TBX3+2a resulta del empalme alternativo del segundo intrón , lo que lleva a la adición del exón +2a y, en consecuencia, esta isoforma tiene 20 aminoácidos adicionales dentro del dominio de unión al ADN T-box. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Las funciones de TBX3 y TBX3+2a pueden variar ligeramente entre diferentes tipos de células. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

TBX3 posee dominios importantes para su función como factor de transcripción, que incluyen un dominio de unión al ADN (DBD), también llamado caja T, una señal de localización nuclear, dos dominios de represión (R2 y R1) y un dominio de activación (A). ^{[ 15 ]} La caja T reconoce una secuencia de ADN palindrómica (T(G/C)ACACCT AGGTGTGAAATT), conocida como elemento T, o sitios parciales dentro de esta secuencia, denominados medios elementos T, aunque también puede reconocer variaciones dentro de las secuencias consenso del elemento T. Si bien existen 29 sitios de fosforilación predichos en la proteína TBX3, solo SP190, SP692 y S720 han sido completamente caracterizados. Las quinasas involucradas son la ciclina A-CDK2 en SP190 o SP354, la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) p38 en SP692 en células de riñón embrionario y AKT3 en S720 en melanoma. Estas modificaciones actúan de manera dependiente del contexto para promover la estabilidad de la proteína TBX3, su localización nuclear y su actividad transcripcional. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

TBX3 puede activar y/o reprimir sus genes diana uniéndose a un elemento T, o a sitios de medio elemento T. ^{[ 18 ]} De hecho, Tbx3 se une a elementos T altamente conservados para activar los promotores de Eomes , T , Sox17 y Gata6, que son factores esenciales para la diferenciación del mesodermo y el endodermo extraembrionario . ^{[ 19 ] [ 20 ]} Además, en el contexto del cáncer, TBX3 reprime directamente los reguladores del ciclo celular p19 ^ARF / p14 ^ARF , ^{[ 21 ]} p21 ^{WAF1 [ 22 ]} y TBX2 ^{[ 23 ]} así como la E-cadherina ^{[ 11 ]} que codifica una molécula de adhesión celular, para promover la proliferación y la migración. TBX3 reprime directamente una región del promotor de PTEN que carece de supuestos elementos T, pero que forma una unidad reguladora importante para los activadores transcripcionales de PTEN , lo que plantea la posibilidad de que TBX3 también pueda reprimir algunos de sus genes diana interfiriendo con los activadores transcripcionales. ^{[ 24 ]}

La función de TBX3 como represor o activador transcripcional está, en parte, modulada por cofactores proteicos. Por ejemplo, puede interactuar con otros factores de transcripción como Nkx2-5, Msx 1/2 ^{[ 25 ]} y Sox4 ^{[ 26 ]} para ayudarlo a unirse a sus genes diana para regular el desarrollo cardíaco ^{[ 10 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} y puede interactuar con histona deacetilasas (HDAC) 1, 2, 3 y 5 para reprimir p14ARF en cáncer de mama y con HDAC5 para reprimir E-cadherina para promover metástasis en carcinoma hepatocelular. ^{[ 31 ] [ 32 ]} Por último, TBX3 también puede cooperar con otros factores para inhibir el proceso de empalme de ARNm uniéndose directamente a ARN que contienen el motivo central de un elemento T. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} De hecho, TBX3 interactúa con el coactivador de AP1 y el receptor de estrógeno (CAPERα) para reprimir el ARN largo no codificante, Urothelial Cancer Associated 1 (UCA1), lo que conduce a la evasión de la senescencia a través de la estabilización del ARNm de p16INK4a. ^{[ 33 ]}

TBX3 se ha relacionado funcionalmente con la regulación de la señalización Wnt , lo que proporciona una explicación novedosa de cómo las vías de señalización son orquestadas por factores de transcripción específicos de tejido. ^{[ 34 ]}

Durante el desarrollo embrionario del ratón, Tbx3 se expresa en la masa celular interna del blastocisto, en el mesodermo extraembrionario durante la gastrulación y en el corazón en desarrollo, extremidades, ^{[ 35 ]} estructuras musculoesqueléticas, ^{[ 36 ]} glándulas mamarias, ^{[ 37 ]} sistema nervioso, ^{[ 38 ]} piel, ^{[ 39 ]} ojo, ^{[ 40 ]} hígado, ^{[ 41 ]} páncreas, ^{[ 42 ]} pulmones ^{[ 43 ]} y genitales. ^{[ 8 ]} Los embriones nulos de Tbx3 muestran defectos en, entre otras estructuras, el corazón, las glándulas mamarias y las extremidades y mueren en el útero hacia el día embrionario E16.5, muy probablemente debido a defectos del saco vitelino y del corazón. Estas observaciones, junto con numerosos otros estudios, han demostrado que Tbx3 desempeña funciones cruciales en el desarrollo del corazón, ^{[ 44 ]} las glándulas mamarias, ^{[ 45 ]} las extremidades ^{[ 46 ]} y los pulmones. ^{[ 47 ]} Se ha implicado a TBX3 en la regulación de los genes diana de Wnt mediante la interacción específica de tejidos con la proteína BCL9 . ^{[ 34 ]}

Las células madre embrionarias (CME) y las células madre adultas son células indiferenciadas que, al dividirse, tienen el potencial de permanecer como células madre o diferenciarse en otras células especializadas. Las células madre adultas son células progenitoras multipotentes que se encuentran en numerosos tejidos adultos y, como parte del sistema de reparación del cuerpo, pueden desarrollarse en más de un tipo de célula, pero son más limitadas que las CME. ^{[ 48 ]} TBX3 se expresa en gran medida en las CME de ratón (CMEm) y parece tener una doble función en estas células. En primer lugar, puede mejorar y mantener la pluripotencia de las células madre al prevenir la diferenciación y mejorar la autorrenovación y, en segundo lugar, puede mantener la pluripotencia y el potencial de diferenciación de las CMEm. ^{[ 49 ] [ 50 ]} Las células madre pluripotentes inducidas (CMI) son células similares a las CME que pueden generar cantidades escalables de tejido relevante y son de gran interés por su aplicación en medicina regenerativa personalizada, cribado de fármacos y para nuestra comprensión de las redes de señalización celular que regulan el desarrollo embrionario y las enfermedades. Estudios in vitro han demostrado que Tbx3 es un factor importante que, junto con KLF4, SOX2, OCT4, Nanog, LIN-28A y C-MYC, puede reprogramar células somáticas para formar células iPS. ^{[ 51 ]}

TBX3 ha sido implicado en enfermedades humanas, incluyendo el síndrome mamario cubital, ^{[ 52 ]} obesidad, ^{[ 38 ]} artritis reumatoide ^{[ 53 ]} y cáncer. ^{[ 54 ]}

En humanos, las mutaciones heterocigotas de TBX3 conducen al trastorno del desarrollo autosómico dominante, síndrome mamario cubital (UMS), que se caracteriza por una serie de características clínicas que incluyen hipoplasia de las glándulas mamarias y apocrinas, defectos en las extremidades superiores, malformaciones de la areola, estructuras dentales, corazón y genitales. ^{[ 8 ] [ 55 ]} Se han reportado varias mutaciones causantes de UMS en el gen TBX3 que incluyen 5 mutaciones sin sentido, 8 mutaciones con cambio de marco (debido a deleción, duplicación e inserción), 3 mutaciones de sentido erróneo y 2 mutaciones en el sitio de empalme. Las mutaciones de sentido erróneo dentro del dominio T, o la pérdida de RD1 resultan en transcripciones aberrantes y proteínas truncadas de TBX3. Estas mutaciones conducen a una unión reducida al ADN, control transcripcional y regulación del empalme de TBX3 y pérdida de función y están asociadas con el fenotipo más grave de UMS. ^{[ 21 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]}

Tbx3 se expresa en poblaciones heterogéneas de neuronas del núcleo arcuato hipotalámico que controlan la homeostasis energética regulando el apetito y el gasto energético, y se ha demostrado que la ablación de la función de TBX3 en estas neuronas causa obesidad en modelos de ratón. Es importante destacar que se ha demostrado que Tbx3 es un actor clave en la heterogeneidad funcional de las neuronas hipotalámicas y esta función se ha conservado en ratones, drosophila y humanos. ^{[ 38 ]} Los estudios de asociación de genoma completo también han vinculado causalmente a TBX3 con la susceptibilidad a la artritis reumatoide (AR) y un estudio reciente identificó a Tbx3 como un gen candidato para la AR en modelos de ratón de artritis inducida por colágeno (AIC). ^{[ 53 ] [ 59 ]} La gravedad de la AR se correlacionó directamente con los niveles séricos de TBX3 en los modelos de ratón de AIC. Además, se ha demostrado que Tbx3 reprime la proliferación de linfocitos B y activa la respuesta inmune humoral que está asociada con la inflamación crónica de la sinovial que conduce a la AR. Por lo tanto, Tbx3 podría ser un actor importante en la regulación del sistema inmunitario y podría utilizarse como biomarcador para el diagnóstico de la gravedad de la AR. ^{[ 53 ]}

TBX3 se sobreexpresa en una amplia gama de carcinomas (cáncer de mama, páncreas, melanoma, hígado, pulmón, estómago, ovario, vejiga y cabeza y cuello) y sarcomas (condrosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial) y hay evidencia convincente de que contribuye a varias características distintivas del cáncer. De hecho, TBX3 puede eludir la senescencia celular, la apoptosis y la anoikis, así como promover la proliferación celular descontrolada, la formación de tumores, la angiogénesis y la metástasis. ^{[ 14 ] [ 32 ] [ 54 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]} Además, TBX3 contribuye a la expansión de las células madre cancerosas (CSC) y es un actor clave en la regulación de genes relacionados con la pluripotencia en estas células. Las CSC contribuyen a la recaída tumoral y a la resistencia a los fármacos y, por lo tanto, este puede ser otro mecanismo por el cual TBX3 contribuye a la formación del cáncer y a la agresividad tumoral. ^{[ 63 ]} Los mecanismos por los cuales TBX3 contribuye a los procesos oncogénicos implican, en parte, su capacidad para inhibir las vías supresoras de tumores p14 ^ARF /p53/p21 ^WAF1/CIP1 , ^{[ 15 ] [ 31 ] [ 64 ]} p16 ^INK4a /pRb, p57 ^KIP2 , ^{[ 65 ]} PTEN , ^{[ 24 ]} E-cadherina ^{[ 60 ] [ 61 ]} y la activación de los genes asociados a la angiogénesis FGF2 y VEGF-A ^{[ 66 ]} y el gen EMT SNAI. ^{[ 14 ]} Algunas de las moléculas de señalización oncogénica identificadas que regulan positivamente TBX3 incluyen TGF-β, ^{[ 23 ] [ 67 ]} BRAF-MAPK, ^{[ 68 ]} c-Myc, ^{[ 16 ]} AKT, ^{[ 69 ]} y PLC _ᗴ /PKC. ^{[ 70 ]} La función de TBX3 también está regulada por fosforilación por p38-MAPK, AKT3 y ciclina A/CDK2 ^{[ 16 ]} y por cofactores proteicos, que incluyen PRC2, ^{[ 65 ]} Histona deacetilasas 1, 2, 3 y 5 ^{[ 31 ]} y CAPERα. ^{[ 33 ]}

También hay evidencia de que TBX3 puede funcionar como un supresor tumoral. Durante la oncogénesis, TBX3 se silencia por metilación en algunos cánceres y esto se asoció con una baja supervivencia general, resistencia a la terapia contra el cáncer y un fenotipo más invasivo. ^{[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]} Además, TBX3 se sobreexpresa en células de fibrosarcoma y la eliminación de TBX3 de estas células condujo a un fenotipo más agresivo. ^{[ 74 ]}

• TBX3+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O15119 (factor de transcripción T-box TBX3) en el PDBe-KB .