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TBX2

El factor de transcripción T-box 2 (Tbx2) es un factor de transcripción codificado por el gen Tbx2 en el cromosoma 17q21-22 en humanos. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Este gen pertenece a un...

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El factor de transcripción T-box 2 (Tbx2) es un factor de transcripción codificado por el gen Tbx2 en el cromosoma 17q21-22 en humanos. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Este gen pertenece a una familia de genes conservada filogenéticamente que comparten un dominio de unión al ADN común, la caja T. Tbx2 y Tbx3 son los únicos factores de transcripción de la caja T que actúan como represores transcripcionales en lugar de activadores transcripcionales, y están estrechamente relacionados en términos de desarrollo y tumorigénesis. [ 8 ] Este gen desempeña un papel importante en el desarrollo embrionario y fetal mediante el control de la expresión génica, y también tiene implicaciones en varios tipos de cáncer. Tbx2 está asociado con numerosas vías de señalización, como BMP , TGFβ , Wnt y FGF, que permiten la formación de patrones y la proliferación durante la organogénesis en el desarrollo fetal. [ 8 ]

Papel en el desarrollo

La molécula Tbx-2 es un factor de transcripción de la familia de factores de transcripción T-box. Tbx2 participa en la formación del tracto de salida y el canal auriculoventricular. Tbx2 puede reprimir genes y también competir por los sitios de unión. Además, desempeña un papel en el cáncer, ya que suprime el crecimiento celular y favorece la invasividad. En el melanoma humano, se ha demostrado que la expresión de Tbx2 endógeno ayuda a reducir el crecimiento de los melanomas. También se ha demostrado que la sobreexpresión de Tbx2 puede provocar cáncer de mama. Se ha observado que Tbx2 causa defectos septales en el tracto de salida, lo cual se ha demostrado mediante el uso de ratones knockout. El ratón knockout es un ratón en el que se inactiva el gen para estudiar su función. Tbx2 también participa en la regulación del ciclo celular. Esto se demostró por primera vez cuando se encontró Tbx2 en una región cromosómica que suele estar mutada en células de cáncer de ovario y páncreas. [ 9 ]

Durante el desarrollo fetal, la relación de Tbx2 con las vías de señalización FGF, BMP y Wnt indica su amplio control en el desarrollo de diversos sistemas orgánicos. Su función principal radica en la organización del desarrollo de los órganos, más que en la proliferación tisular. Tbx2 tiene implicaciones en el desarrollo de las extremidades, el desarrollo auriculoventricular del corazón y el desarrollo de los tejidos cerebrales anteriores. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Durante el desarrollo del esbozo de la extremidad, la señalización de Shh y FGF estimula el crecimiento de la misma. En cierto punto, las concentraciones de Tbx2 son tales que la señalización de Shh y FGF se interrumpe, deteniendo así la progresión y el crecimiento del desarrollo de la extremidad. Esto ocurre directamente a través de la represión de la expresión de Grem1 por parte de Tbx2, creando una zona Grem1 negativa y, por lo tanto, interrumpiendo la señalización de crecimiento mediada por Shh y FGF. [ 10 ]

El desarrollo cardíaco está altamente regulado y requiere el desarrollo de las cuatro cámaras cardíacas, el tabique y varios componentes valvulares para la entrada y salida de sangre. En el desarrollo del corazón, BMP2 regula positivamente Tbx2 para estimular el desarrollo auriculoventricular. [ 11 ] El desarrollo de un modelo de ratón knockout de Tbx2 permitió determinar las funciones específicas de Tbx2 en el desarrollo cardíaco, y los científicos determinaron que Tbx2 y Tbx3 son redundantes en gran parte del desarrollo del corazón. [ 11 ] Además, el uso de estos modelos knockout determinó la importancia de Tbx2 en la vía de señalización de BMP para el desarrollo del canal auriculoventricular, el fenotipo del nódulo auriculoventricular y la almohadilla auriculoventricular. [ 11 ]

La cascada de señalización del canal auriculoventricular involucra el gen del factor natriurético auricular ( ANF ). Este gen es uno de los primeros marcadores de la formación de la cámara en el miocardio en desarrollo. Un pequeño fragmento dentro de este gen puede reprimir el promotor de la troponina I cardíaca ( cTnI ) selectivamente en el canal auriculoventricular. El factor T-box y el elemento de unión del factor homeobox NK2 participan en la represión del canal auriculoventricular sin afectar su actividad de la cámara. Tbx2 forma un complejo con Nkx2.5 en el gen ANF para reprimir la actividad de su promotor, de modo que la expresión del gen se inhibe en el canal auriculoventricular durante la diferenciación de la cámara. [ 13 ] El canal auriculoventricular también es el origen del eje nodal auriculoventricular y ayuda a coordinar el latido cardíaco. El papel de Tbx2 en la formación de las almohadillas en el corazón en desarrollo es trabajar con Tbx3 para desencadenar un bucle de retroalimentación positiva con BMP2 para el desarrollo coordinado de estas almohadillas. [ 11 ] También se ha descubierto que Tbx2 suprime temporalmente la proliferación y diferenciación de un subconjunto de las células miocárdicas primarias. [ 14 ]

Finalmente, durante el desarrollo del cerebro anterior, la BMP estimula la expresión de Tbx2, que suprime la señalización de FGF. Esta supresión de la señalización de FGF reprime aún más la expresión de Flrt3 , que es necesaria para el desarrollo del cerebro anterior.

Se ha demostrado que Tbx2 es un regulador maestro en la diferenciación de las células ciliadas internas y externas . [ 15 ]

Defectos congénitos asociados

Se sabe que Tbx2 funciona de manera dosis-dependiente; por lo tanto, la duplicación o deleción de la región que contiene Tbx2 puede causar varios defectos congénitos, incluyendo: microcefalia , varios defectos ventrículo-septales y anomalías esqueléticas. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Algunas anomalías específicas se discuten más adelante. Las mutaciones en TBX2 causan predisposición a hernias . [ 19 ]

Anomalías en los dedos

Durante el desarrollo de los esbozos de las extremidades, la regulación negativa de Tbx2 no logra inhibir la señalización de Shh/FGF4; por lo tanto, resulta en un aumento del tamaño del esbozo de la extremidad y la duplicación del cuarto dedo, polidactilia. [ 10 ] Por el contrario, cuando Tbx2 se sobreexpresa o se duplica, los esbozos de las extremidades son más pequeños y pueden tener un número reducido de dedos debido a la terminación temprana de la señalización de Shh y FGF4 . [ 10 ]

Defectos del tabique ventricular

Esta es una categoría amplia que abarca muchos defectos cardíacos congénitos más específicos. De los relacionados con Tbx2, algunos son causados ​​por la duplicación o sobreexpresión de Tbx2, y otros por la deleción de la región del gen Tbx2. Por ejemplo, los pacientes con una duplicación de la región del gen Tbx2 han presentado anomalías auriculoventriculares, incluyendo: comunicación interventricular, foramen oval permeable, coartación aórtica, insuficiencia de la válvula tricúspide y estenosis de la válvula mitral. [ 18 ] Por el contrario, aquellos con deleción del gen Tbx2 han presentado hipertensión pulmonar y otros defectos cardíacos, pero se informa con menos frecuencia. [ 20 ] [ 17 ]

Papel en la tumorigénesis

El gen Tbx2 se ha relacionado con cánceres de pulmón, mama, hueso, páncreas y melanoma. Se sabe que se sobreexpresa en este grupo de cánceres, alterando las vías de señalización celular y provocando la tumorigénesis. Se han propuesto y estudiado diversas vías mediante modelos de ratón knockout de genes implicados en dichas vías. Actualmente, la investigación que utiliza el modelo knockout de Tbx2 para el estudio de la tumorigénesis es limitada.

Vía p14ARF/MDM2/p35/p21 CIP1 . Cuando se sobreexpresa, Tbx2 inhibe p21 CIP1 . p21 CIP1 es necesario para la senescencia tisular y, cuando se ve comprometido, deja el tejido vulnerable a señales que promueven el desarrollo tumoral. [ 21 ]

Vía Wnt/beta-catenina . Aún no se ha confirmado el papel de Tbx2 en la señalización Wnt; sin embargo, la sobreexpresión de Tbx2 en la vía de señalización de beta-catenina provoca la pérdida de la molécula de adhesión E-cadherina . [ 22 ] Esto devuelve a las células a un estado mesenquimal y facilita la invasión de las células tumorales.

Vía de señalización de EGR1 . Finalmente, la sobreexpresión de Tbx2 aumenta su interacción con EGR1 . EGR1 reprime a NDGR1 para aumentar la proliferación celular, lo que resulta en metástasis o desarrollo de tumores. [ 23 ]

En conjunto, la sobreexpresión de Tbx2 en estas vías de señalización puede conducir al desarrollo de tumores malignos.

Objetivo del tratamiento del cáncer

Comprender las vías de señalización y el papel de Tbx2 en la tumorigénesis puede ayudar a desarrollar tratamientos oncológicos dirigidos a genes específicos. Dado que Tbx2 se sobreexpresa en varios tipos de células cancerosas en múltiples sistemas orgánicos, el potencial de la terapia génica es prometedor. Los científicos están interesados ​​en dirigirse a un pequeño dominio de Tbx2 y Tbx3 para reducir su expresión y utilizar pequeños péptidos conocidos por suprimir genes tumorales para inhibir la proliferación. Un estudio in vitro con una línea celular de cáncer de próstata humano bloqueó el Tbx2 endógeno mediante vectores retrovirales dominantes negativos de Tbx2 y encontró una reducción en la proliferación de células tumorales. [ 24 ] Además, el mismo estudio sugiere dirigirse a WNT3A debido a su papel en la señalización celular con Tbx2, utilizando un antagonista de WNT como SFRP-2 . Dado que las células somáticas tienen una baja expresión de Tbx2, un tratamiento génico dirigido a Tbx2 no dañaría las células somáticas sanas, proporcionando así un tratamiento con baja toxicidad y efectos secundarios negativos. [ 8 ] Todavía se requiere mucha investigación para determinar la eficacia de estos objetivos genéticos específicos para los tratamientos contra el cáncer.

Referencias

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Lecturas adicionales

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