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TBX5 (gen)

El factor de transcripción T-box TBX5 ( proteína T-box 5 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen TBX5 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Las anomalías en el gen TBX5 pueden...

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El factor de transcripción T-box TBX5 ( proteína T-box 5 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen TBX5 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Las anomalías en el gen TBX5 pueden provocar alteraciones en el desarrollo de las extremidades, síndrome de Holt-Oram , síndrome de tetraamelia y problemas cardíacos y esqueléticos.

Este gen pertenece a una familia de genes conservada filogenéticamente que comparten un dominio de unión al ADN común, la caja T. Los genes de la caja T codifican factores de transcripción implicados en la regulación de los procesos de desarrollo. Este gen está estrechamente ligado a otro miembro de la familia, la caja T 3 (síndrome mamario cubital), ubicada en el cromosoma 12 humano.

TBX5 se localiza en el brazo largo del cromosoma 12. [ 8 ] TBX5 produce una proteína llamada proteína T-box 5 que actúa como factor de transcripción . [ 9 ] TBX5 está involucrado en el desarrollo de las extremidades anteriores y el corazón. [ 10 ] Este gen influye en el desarrollo temprano de las extremidades anteriores al activar el factor de crecimiento de fibroblastos , FGF10 . [ 11 ]

Función

TBX5 es un factor de transcripción que codifica la proteína denominada T-box 5. Los factores de transcripción que codifica son necesarios para el desarrollo, especialmente en la formación de patrones de las extremidades superiores y el crecimiento cardíaco. [ 12 ] TBX5 participa en el desarrollo de las cuatro cavidades cardíacas , el sistema de conducción eléctrica y el tabique que separa los lados derecho e izquierdo del corazón. [ 13 ] Además de desempeñar funciones en el desarrollo del corazón, el tabique y el sistema eléctrico cardíaco, también activa genes que participan en el desarrollo de las extremidades superiores, los brazos y las manos.

Este gen también participa en el tejido conectivo muscular para la formación de músculos y tendones. Un estudio demostró que la eliminación de TBX5 en las extremidades anteriores provoca una alteración en la formación de músculos y tendones sin afectar el desarrollo del esqueleto. [ 14 ] La expresión de la proteína T-box 5 se encuentra en las células del mesodermo de la placa lateral que forman el esbozo de la extremidad anterior y la cascada de iniciación de la extremidad. En su ausencia, no se forma ningún esbozo de extremidad anterior.

La proteína codificada juega un papel importante en el desarrollo de las extremidades , específicamente durante la iniciación del brote de la extremidad . [ 15 ] Por ejemplo, en pollos Tbx5 especifica el estado de la extremidad anterior. [ 16 ] La activación de Tbx5 y otras proteínas T-box por genes Hox activa cascadas de señalización que involucran la vía de señalización Wnt y señales FGF en los brotes de las extremidades. [ 15 ] En última instancia, Tbx5 conduce al desarrollo de la cresta ectodérmica apical (AER) y los centros de señalización de la zona de actividad polarizante (ZPA) en el brote de la extremidad en desarrollo, que especifican el crecimiento de la orientación de la extremidad en desarrollo. [ 15 ] Junto con Tbx4 , Tbx5 juega un papel en la formación de patrones de los tejidos blandos (músculos y tendones) del sistema musculoesquelético. [ 17 ]

Como gen codificante de proteínas, TBX5 codifica la proteína Factor de Transcripción T-box 5, que forma parte de la familia de factores de transcripción T-box. También interactúa con otros genes, como GATA4 y NKX2-5, y con el complejo de remodelación de la cromatina BAF para impulsar y reprimir la expresión génica durante el desarrollo. [ 18 ]

Función en animales no humanos

Los ratones modificados genéticamente para carecer del gen TBX5 no sobrevivieron a la gestación, debido a que el corazón no se desarrolló más allá del día embrionario E10.5 . Los ratones que solo tenían una copia funcional de TBX5 nacieron con problemas morfológicos como agrandamiento del corazón, defectos del tabique auricular y ventral, y malformaciones en las extremidades similares a las que se encuentran en el síndrome de Holt-Oram. [ 19 ]

Las palomas con patas emplumadas tienen el gen Tbx5 activo en las patas traseras, lo que provoca que desarrollen extremidades posteriores emplumadas con huesos más gruesos, más similares a las alas de sus extremidades delanteras. [ 20 ] [ 21 ]

Función en el desarrollo embrionario humano

Se ha creado un modelo de eliminación génica para TBX5 mediante la edición genómica CRISPR/Cas9. [ 22 ] Esta línea celular de células madre embrionarias humanas con eliminación homocigótica de TBX5, denominada TBX5-KO, mantuvo una morfología similar a la de las células madre, marcadores de pluripotencia, cariotipo normal y pudo diferenciarse en las tres capas germinales in vivo. Esta línea celular puede proporcionar una plataforma in vitro para estudiar los mecanismos patogénicos y la función biológica de TBX5 en el desarrollo cardíaco. [ 22 ] Al comprender lo que sucede en el desarrollo sin este gen, podrían ser posibles nuevas opciones de tratamiento para fetos con una mutación en TBX5 para prevenir los graves defectos cardíacos asociados con el síndrome de Holt-Oram.

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen pueden provocar el síndrome de Holt-Oram, un trastorno del desarrollo que afecta al corazón y a las extremidades superiores. [ 23 ] [ 10 ] El síndrome de Holt-Oram puede causar un orificio en el tabique, [ 9 ] anomalías óseas en los dedos, las muñecas o los brazos, [ 24 ] y una enfermedad de la conducción que produce frecuencias cardíacas anormales y arritmias. [ 8 ] El problema cardíaco más común asociado a esta afección es la malformación del tabique, que separa los lados izquierdo y derecho del corazón. [ 25 ]

El síndrome de tetraamelia es una afección en la que se produce una malformación de las extremidades anteriores debido a que el FGF-10 no se activa por mutaciones en el gen Tbx5. [ 26 ] Esta afección puede provocar la ausencia de una o ambas extremidades anteriores.

Esqueléticamente, puede haber dedos anormalmente doblados, hombros caídos y focomelia . Los defectos cardíacos incluyen septación ventral y auricular y problemas con el sistema de conducción. [ 27 ] Se han descrito varias variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [ 7 ]

Interacciones

Se ha demostrado que TBX5 (gen) interactúa con:

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000018263 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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