Hispanopedia WikiEl TCFH ( hexafluorofosfato de N , N , N ', N' -tetrametilcloroformamidinio ) es un reactivo de amidina electrófilo que se utiliza para activar varios grupos funcionales para la reacción con nucleófilos . El TCFH se utiliza más comúnmente para activar ácidos carboxílicos para la reacción con aminas en el contexto de la formación de enlaces amida y la síntesis de péptidos .
Preparación
El TCFH está disponible comercialmente. Puede prepararse a partir de tetrametilurea utilizando un agente clorante como cloruro de oxalilo , cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo seguido de un intercambio de sal. [2]
Usos
El propio TCFH es un reactivo común utilizado en la preparación de sales de uronio y guanidinio utilizadas para la formación de enlaces amida y la síntesis de péptidos, como HATU . [3] [4] [5]
La formación de enlaces amida con TCFH se puede realizar en una amplia gama de disolventes orgánicos, más comúnmente acetonitrilo , pero también agua [6] y en estado sólido. [7] Las reacciones normalmente requieren una base de Brønsted añadida , y se puede emplear una amplia gama, incluida la N,N -diisopropiletilamina (DIPEA). En las reacciones de ácidos carboxílicos con TCFH y una amina débilmente básica de Lewis como la DIPEA, se produce la formación de un cloruro o anhídrido de ácido como agente acilante activo. [8] El uso de N -metilimidazol (NMI) como base, con propiedades básicas de Brønsted y Lewis , proporciona algunas ventajas únicas. Las reacciones de ácidos carboxílicos con TCFH y una amina fuertemente básica de Lewis como la NMI conducen a la formación in situ de un ion N -acilimidazolio (NAI) como agente acilante activo.
Estos NAI fuertemente electrofílicos [9] [10] permiten reacciones con una amplia gama de nucleófilos nitrogenados, incluidas las aminas impedidas y deficientes en electrones. [11] Un beneficio adicional del uso de NMI como base, debido a su bajo p K a (H 2 O) de 7, [12] es que se minimiza la epimerización de centros estereogénicos lábiles . Los subproductos de la reacción tienen una alta solubilidad en agua, lo que facilita el procesamiento y el aislamiento de la reacción.
El TCFH también se puede utilizar en otras reacciones que implican la activación de ácidos carboxílicos a partir de reacciones con nucleófilos de oxígeno, azufre y carbono para la preparación de ésteres , tioésteres y cetonas . [13] [14] Más allá de las reacciones con ácidos carboxílicos, se ha demostrado que el TCFH es un activador de otros nucleófilos centrados en el oxígeno, incluidos los alcoholes heterocíclicos , las cetooximas e incluso los alcoholes . [15] [16] También se ha demostrado la reactividad con nucleófilos centrados en el azufre como las tioureas .
Seguridad
El TCFH no presenta corrosión dérmica ni irritación, pero irrita los ojos. [17] Se demostró que el potencial de sensibilización del TCFH es bajo en comparación con otros agentes formadores de enlaces amida comunes (no sensibilizante al 1 % en pruebas LLNA según la OCDE 429 [18] ). El subproducto de las reacciones del TCFH es la tetrametilurea , que ha demostrado actividad embriotóxica y teratogénica en varias especies animales. [19]
Referencias
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