TEAD1

El factor potenciador transcripcional TEF-1, también conocido como miembro 1 de la familia del dominio TEA ( TEAD1 ) y factor de transcripción 13 ( TCF-13 ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen TEAD1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} TEAD1 fue el primer miembro de la familia TEAD de factores de transcripción de mamíferos en ser identificado. ^{[ 5 ]} Otros miembros son TEAD2 , TEAD3 y TEAD4 .

Todos los miembros de la familia TEAD comparten un dominio de unión al ADN altamente conservado llamado dominio TEA. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Este dominio de unión al ADN tiene una secuencia de ADN consenso 5'-CATTCCA/T-3' que se llama elemento MCAT. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Se ha identificado la estructura tridimensional del dominio TEA. ^{[ 11 ]} Su conformación es similar a la del homeodominio y contiene 3 hélices α (H1, H2 y H3). Es la hélice H3 la que permite a las proteínas TEAD unirse al ADN. ^{[ 13 ]}

Otro dominio conservado de TEAD1 se localiza en el extremo C-terminal de la proteína. Permite la unión de cofactores y se ha denominado dominio de unión a YAP1, ya que su capacidad para unirse a este conocido cofactor de las proteínas TEAD fue lo que condujo a su identificación. De hecho, las proteínas TEAD no pueden inducir la expresión génica por sí solas. Deben asociarse con cofactores para poder actuar ^{[ 14 ].}

TEAD1 se expresa en varios tejidos, incluyendo músculo esquelético, páncreas, placenta, pulmón y corazón. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

Las proteínas TEAD se encuentran en muchos organismos con diferentes nombres y funciones. Por ejemplo, en Saccharomyces cerevisiae, TEC-1 regula el elemento transponible TY1 y participa en el crecimiento de pseudohifas (la forma alargada que adoptan las levaduras cuando se cultivan en condiciones de escasez de nutrientes). ^{[ 22 ]} En Aspergillus nidulans , la proteína abaA, que contiene el dominio TEA, regula la diferenciación de los conidióforos. ^{[ 23 ] [ 24 ]} En Drosophila, el factor de transcripción Scalloped participa en el desarrollo del disco alar, la supervivencia y el crecimiento celular. ^{[ 25 ]} Finalmente, en Xenopus se ha demostrado que el ortólogo de TEAD1 regula la diferenciación muscular. ^{[ 26 ]}

• Desarrollo del corazón (diferenciación del miocardio, ^{[ 27 ]}
• Desarrollo del músculo esquelético (alfa-actina de los músculos esqueléticos), ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} )
• desarrollo del músculo liso (alfa-actina de los músculos lisos), ^{[ 28 ] [ 31 ]}
• Regulación de los genes de la cadena pesada de miosina, ^{[ 32 ]} genes musculares cardíacos troponina T e I ^{[ 11 ]}
• Regulación de la proliferación, ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}
• Regulación de la apoptosis, ^{[ 34 ] [ 36 ]}

La proteína quinasa A (pKA) puede fosforilar TEAD1 en la serina 102, después del dominio TEA. Esta fosforilación es necesaria para la activación transcripcional del gen α MyHC. ^{[ 37 ]} La proteína quinasa C (pKC) fosforila TEAD1 en la serina y la treonina adyacentes al último bucle alfa en el dominio TEA. Esta fosforilación disminuye la unión de TEAD1 al potenciador GTIIC. ^{[ 38 ]} TEAD1 puede ser palmitoilada en una cisteína conservada en el extremo C-terminal de la proteína. Esta modificación postraduccional es fundamental para el correcto plegamiento de las proteínas TEAD y su estabilidad. ^{[ 39 ]}

Las proteínas TEAD requieren cofactores para inducir la transcripción de genes diana. ^{[ 15 ]} TEAD1 interactúa con todos los miembros de la familia SRC de coactivadores de receptores de esteroides. En células HeLa, TEAD1 y SRC inducen la expresión génica, ^{[ 40 ]} TEAD1 interactúa con PARP ( poli(ADP-ribosa) polimerasa ) para regular la expresión de α-actina del músculo liso. PARP también puede ADP-ribosilar las proteínas TEAD y hacer que el contexto de la cromatina sea favorable a la transcripción a través de la modificación de histonas, ^{[ 41 ]} SRF (factor de respuesta al suero) y TEAD1 juntos regulan la expresión génica. ^{[ 42 ]}

Las proteínas TEAD y MEF2 (factor potenciador de miocitos 2) interactúan físicamente. La unión de MEF2 al ADN induce y potencia el reclutamiento de TEAD1 en secuencias MCAT adyacentes a los sitios de unión de MEF2. Este reclutamiento conduce a la represión del promotor de MLC2v (cadena ligera de miosina 2v) y βMHC (cadena pesada de β-miosina). ^{[ 43 ]} TEAD1 y la fosfoproteína MAX interactúan in vivo e in vitro. Una vez formado este complejo, estas dos proteínas pueden regular la expresión del gen de la cadena pesada de alfa-miosina (α-MHC). ^{[ 44 ]}

Las cuatro proteínas Vestigial-like (VGLL) pueden interactuar con todos los TEAD. ^{[ 45 ]} La función precisa de la interacción TEAD y VGLL aún no se comprende del todo. Se ha demostrado que los complejos TEAD/VGLL1 promueven la proliferación celular independiente del anclaje en líneas celulares de cáncer de próstata, lo que sugiere un papel en la progresión del cáncer. ^{[ 46 ]} Además, la interacción de VGLL2 con TEAD1 activa el promotor muscular tras la diferenciación de C2C12 y mejora la miogénesis mediada por MyoD en 10T1/2. ^{[ 47 ]} Finalmente, el complejo TEAD/VGLL4 actúa como un represor transcripcional por defecto. ^{[ 48 ]}

Se demostró la interacción entre YAP (Yes Associated Protein 65), TAZ , un coactivador transcripcional paralogo de YAP, y todas las proteínas TEAD tanto in vitro como in vivo. En ambos casos, la interacción de las proteínas conduce a un aumento de la actividad transcripcional de TEAD. ^{[ 48 ] [ 49 ]} YAP/TAZ son efectores de la vía supresora de tumores Hippo que restringe el crecimiento de órganos al controlar la proliferación celular y promover la apoptosis en mamíferos y también en Drosophila. ^{[ 33 ] [ 35 ]}

El análisis de bases de datos de transcriptomas de cáncer (www.ebi.ac.uk/gxa) mostró que TEAD1 está desregulado en varios tipos de cáncer. En primer lugar, en el sarcoma de Kaposi hay un aumento de 300 veces en los niveles de TEAD1. Además, el aumento de la expresión de TEAD puede detectarse en cánceres de mama de tipo basal, ^{[ 50 ] [ 51 ]} carcinoma de trompas de Falopio, ^{[ 52 ]} y tumores de células germinales. ^{[ 53 ]} Por otro lado, en otros tipos de cáncer la expresión de TEAD está disminuida, por ejemplo, en otros tipos de cáncer de mama y en cánceres renales o de vejiga. Este doble papel puede explicarse por los diferentes objetivos y la regulación diferencial de los genes objetivo por los factores de transcripción TEAD. ^{[ 36 ] [ 34 ]} Finalmente, estudios recientes mostraron que TEAD1 y YAP en el cáncer de ovario pueden inducir pluripotencia celular y quimiorresistencia. ^{[ 54 ]} y que la variante genética de la proteína TEAD y YAP está enriquecida en algunos cánceres. ^{[ 55 ]}