Tet metilcitosina dioxigenasa 1

La dioxigenasa de metilcitosina de translocación diez-once 1 ( TET1 ) pertenece a la familia de enzimas TET y, en humanos, está codificada por el gen TET1. Su función, regulación y vías metabólicas siguen siendo objeto de investigación, aunque parece estar implicada en ^la desmetilación del ADN y, por lo tanto, ^{en la} regulación génica [ ^{5 , 6 ]} , pero se expresa en diferentes isoformas que pueden tener funciones distintas ^{[ 7 , 8 ] .}

TET1 se descubrió por primera vez en un paciente de 61 años con una variante rara de leucemia mieloide aguda (LMA) t(10;11)(q22;q23) como una proteína de unión de dedos de zinc (específicamente en el dominio CXXC) que se fusiona con el gen MLL. ^{[ 9 ]} Otro estudio confirmó que esta proteína era un socio de translocación de MLL en un paciente de 8 años con LMA t(10;11)(q22;q23) y la denominó Translocación Diez-Once 1. ^{[ 10 ]}

TET1 cataliza la conversión de la base de ADN modificada 5-metilcitosina (5-mC) a 5-hidroximetilcitosina (5-hmC). ^{[ 11 ]}

TET1 produce 5-hmC mediante la oxidación de 5-mC de manera dependiente del hierro y del alfa-cetoglutarato . ^{[ 12 ]} Se ha propuesto que la conversión de 5-mC a 5-hmC es el paso inicial de la desmetilación activa del ADN en mamíferos. ^{[ 12 ]} Además, la degradación de TET1 ha disminuido los niveles de 5-formilcitosina (5-fC) y 5-carboxilcitosina (5-caC) tanto en cultivos celulares como en ratones. ^{[ 12 ]}

Un sitio con una base 5-hmC ya presenta una mayor actividad transcripcional, un estado denominado "desmetilación funcional". Este estado es común en neuronas postmitóticas . ^{[ 13 ]} Sin embargo, también se ha observado que inhibe la transcripción de algunos genes y se asocia con diversos represores transcripcionales, especialmente el complejo PRC2, lo que sugiere diversos modos de acción. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 7 ]}

TET1 podría desempeñar un papel en la extinción de la memoria (1). Los ratones knockout de TET1 muestran una extinción de la memoria notablemente deteriorada, a pesar de mantener una adquisición de memoria normal. ^{[ 16 ]}

TET1 parece facilitar la reprogramación nuclear de células somáticas a células iPS . ^{[ 17 ] [ 18 ]}

La enzima también se utiliza en la secuenciación con bisulfito asistida por TET (TAB-seq) para cuantificar los niveles de hidroximetilación en el genoma y distinguir la 5-hidroximetilcitosina (5hmc) de la 5-metilcitosina (5mc) con resolución de una sola base. Esta técnica, desarrollada por Chuan He, corrige la incapacidad de la secuenciación con bisulfito tradicional para diferenciar entre las dos bases modificadas. En esta técnica, TET1 es responsable de la oxidación de la 5mc, lo que permite leerla como timina tras el tratamiento con bisulfito. Esto no ocurre con la 5hmc, ya que se glucosila en el paso inicial, lo que inhibe su oxidación por TET1.

Los pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar han mostrado niveles aumentados de ARNm y expresión de proteína TET1 en el lóbulo parietal inferior , lo que indica que estas enfermedades pueden ser causadas por errores en la regulación de la expresión génica. ^{[ 19 ]}

Los tumores de colon, mama, próstata e hígado presentan niveles significativamente reducidos de TET1 en comparación con las células sanas del colon, y las células epiteliales normales del colon con niveles reducidos de TET1 muestran mayores niveles de proliferación. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} Además, el aumento de los niveles de expresión de TET1 en las células de cáncer de colon disminuyó la proliferación celular tanto en cultivos celulares como en ratones mediante la desmetilación de los promotores de la vía de señalización WNT . ^{[ 21 ]}

Las líneas celulares de cáncer de mama con expresión de TET1 silenciada tienen mayores tasas de invasión y los cánceres de mama que se diseminan a los ganglios linfáticos se caracterizan por niveles más bajos de TET1. ^{[ 24 ]} Los niveles de TET1 podrían usarse para detectar metástasis de cáncer de mama. ^{[ 24 ]} Un inhibidor de la histona deacetilasa, la tricostatina A, aumentó los niveles de TET1 en tejidos de cáncer de mama, pero fue un supresor tumoral menos efectivo en pacientes con baja expresión de TET1. ^{[ 25 ]} Las pacientes con cáncer de mama con altos niveles de TET1 tuvieron probabilidades de supervivencia significativamente mayores que las pacientes con bajos niveles de TET1. ^{[ 23 ]}

La degradación de TET1 en células de cáncer de pulmón EMT inducidas por hipoxia condujo a tasas de metástasis reducidas y células. ^{[ 26 ]} Las células sanas que se transforman en células cancerosas tienen niveles reducidos de TET1, pero la disminución de la expresión de TET1 no conduce a la malignidad . ^{[ 27 ]} Las células cancerosas que utilizan la vía KRAS tuvieron un potencial invasivo reducido después de reintroducir TET1, de manera similar, la degradación de KRAS aumentó los niveles de TET1. ^{[ 28 ]}