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sintasa del ácido tetrahidrocannabinólico

La sintasa del ácido tetrahidrocannabinólico (THCA) (nombre completo Δ1 - tetrahidrocannabinólico sintasa ) es una enzima responsable de catalizar la formación de THCA a partir ...

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La sintasa del ácido tetrahidrocannabinólico (THCA) (nombre completo Δ1 - tetrahidrocannabinólico sintasa ) es una enzima responsable de catalizar la formación de THCA a partir del ácido cannabigerólico (CBGA). El THCA es el precursor directo del tetrahidrocannabinol (THC) , el principal componente psicoactivo del cannabis , que se produce a partir de diversas cepas de Cannabis sativa . Por lo tanto, la sintasa de THCA se considera una enzima clave que controla la psicoactividad del cannabis. [ 1 ] Los polimorfismos de la sintasa de THCA dan lugar a diferentes niveles de THC en las plantas de Cannabis, lo que resulta en variedades de C. sativa de tipo "droga" y de tipo "fibra" . [ 2 ] [ 3 ]

Estructura

La THCA sintasa es una enzima monomérica de 60 kDa (~500 aminoácidos) con un punto isoeléctrico de 6,4. [ 4 ] La glicosilación N-ligada postraduccional aumenta la masa total a aproximadamente 74 kDa. La estructura terciaria se divide en dos dominios (dominios I y II), con un dinucleótido de flavina y adenina (FAD) situado entre ellos. El dominio I comprende ocho hélices alfa y ocho láminas beta , y está unido covalentemente al FAD. El dominio II comprende cinco hélices alfa rodeadas por ocho láminas beta. Entre las enzimas que comparten secuencias de aminoácidos similares se encuentran las flavoproteínas enzima puente de berberina (BBE), glucooligosacárido oxidasa (GOOX) y aclacinomicina oxidorreductasa (AknOx). [ 1 ] 

La porción FAD es el sitio de la actividad enzimática y está unida covalentemente a His114 y Cys176. El FAD también se une mediante enlaces de hidrógeno con las cadenas principales y laterales de aminoácidos vecinos. La cocristalización de la THCA sintasa con el sustrato o el producto aún no se ha logrado. [ 1 ]

Mecanismo de reacción

Estructura química del ácido cannabigerólico (CBGA), el sustrato de la THCA sintasa.

La THCA sintasa, una flavoproteína , utiliza un cofactor de flavina adenina dinucleótido (FAD) para catalizar la ciclación oxidativa de la porción monoterpénica del ácido cannabigerólico (CBGA). Reacciones de ciclación similares ocurren en la biosíntesis de monoterpenos a partir de pirofosfato de geranilo , pero no son oxidativas. [ 5 ] La THCA sintasa no exhibe actividad catalítica contra el cannabigerol , que carece de un grupo carboxilo en comparación con el CBGA, lo que sugiere que el grupo carboxilo del CBGA es necesario para que ocurra la reacción. [ 1 ]

La reacción química global es: CBGA + O₂⇌{\displaystyle \rightleftharpoons }THCA + H₂O₂​

Estructura química del ácido tetrahidrocannabinólico (THCA) , producto de la enzima THCA sintasa.

Se transfiere un hidruro del CBGA para reducir el FAD, mediante la desprotonación de un grupo hidroxilo por un residuo de tirosina. La porción monoterpénica del CBGA se posiciona entonces para completar la ciclación en THCA. La oxidación del FAD reducido por O₂ produce peróxido de hidrógeno ( H₂O₂ ) . [ 6 ] [ 1 ]

Mecanismo de reacción de la THCA sintasa. Modificado de Shoyama et al. J. Mol. Bio. 2012.

Función biológica

La THCA sintasa se expresa en los tricomas glandulares de Cannabis sativa . Esta enzima puede contribuir a la autodefensa de las plantas de cannabis mediante la producción de THCA y peróxido de hidrógeno , ambos citotóxicos . Debido a la toxicidad de estos productos para la planta, la THCA sintasa se secreta en la cavidad de almacenamiento de los tricomas. [ 7 ] El THCA también actúa como factor inductor de necrosis al abrir los poros de transición de la permeabilidad mitocondrial , inhibiendo la viabilidad mitocondrial y provocando senescencia en los tejidos foliares. [ 8 ]

La descarboxilación no enzimática del THCA durante el almacenamiento o el consumo forma THC , el principal componente psicoactivo del cannabis. [ 9 ] La degradación posterior por temperatura, autooxidación y luz forma cannabinol. [ 10 ] Se sabe que el THC y otros cannabinoides reducen las náuseas y los vómitos y estimulan el apetito, especialmente en pacientes sometidos a quimioterapia contra el cáncer . [ 11 ]

Enzimas similares a la THCA sintasa catalizan la formación de otros cannabinoides. Por ejemplo, la sintasa del ácido cannabidiólico (CBDA) es una flavoproteína que cataliza una ciclación oxidativa similar del CPGA a CBDA, el principal componente cannabinoide de la Cannabis sativa fibrosa . El CBDA sufre una descarboxilación similar para formar cannabidiol . [ 12 ]

Significado

La demanda de THC de grado farmacéutico y otros cannabinoides es alta debido al interés en su potencial uso terapéutico , pero se ve obstaculizada por las regulaciones legales del cultivo de C. sativa en muchos países. [ 13 ] La síntesis química directa de THC es difícil debido a los altos costos y los bajos rendimientos. [ 14 ] Por lo tanto, se ha explorado el uso de la THCA sintasa para la producción de THC, ya que el CBGA es fácil de sintetizar y el THCA se descarboxila fácilmente para formar THC. [ 10 ] Se ha intentado la biosíntesis de THCA mediante la expresión de la THCA sintasa en organismos en bacterias, insectos y plantas de tabaco con éxito limitado. La producción de THCA a escala de miligramos se ha demostrado en células de levadura Pichia pastoris en dos estudios independientes. [ 15 ] [ 13 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Shoyama Y, Tamada T, Kurihara K, Takeuchi A, Taura F, Arai S, Blaber M, Shoyama Y, Morimoto S, Kuroki R (octubre de 2012). "Estructura y función de la sintasa del ácido ∆1-tetrahidrocannabinólico (THCA), la enzima que controla la psicoactividad de Cannabis sativa". Journal of Molecular Biology . 423 (1): 96– 105. doi : 10.1016/j.jmb.2012.06.030 . PMID 22766313 . 
  2. ↑ Staginnus C, Zörntlein S, de Meijer E (julio de 2014). "Un marcador de PCR vinculado a un polimorfismo de la sintasa de THCA es una herramienta confiable para discriminar plantas de Cannabis sativa L potencialmente ricas en THC". Journal of Forensic Sciences . 59 (4): 919–26 . doi : 10.1111/1556-4029.12448 . PMID 24579739. S2CID 29683549 .  
  3. ↑ Kojoma M, Seki H, Yoshida S, Muranaka T (junio de 2006). "Polimorfismos de ADN en el gen de la sintasa del ácido tetrahidrocannabinólico (THCA) en Cannabis sativa L. de tipo "droga" y de tipo "fibra". Forensic Science International . 159 ( 2–3 ): 132–40 . doi : 10.1016/j.forsciint.2005.07.005 . PMID 16143478. S2CID 38866142 .  
  4. ↑ Taura F, Morimoto S, Shoyama Y, Mechoulam R (1995). "Primera evidencia directa del mecanismo de biosíntesis del ácido Δ 1 -tetrahidrocannabinólico". J. Am. Chem. Soc . 117 (38): 9766– 9767. Bibcode : 1995JAChS.117.9766T . doi : 10.1021/ja00143a024 .
  5. ↑ Sirikantaramas S, Morimoto S, Shoyama Y, Ishikawa Y, Wada Y, Shoyama Y, Taura F (septiembre de 2004). "El gen que controla la psicoactividad de la marihuana: clonación molecular y expresión heteróloga de la sintasa del ácido tetrahidrocannabinólico Delta1 de Cannabis sativa L" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (38): 39767–74 . doi : 10.1074/jbc.M403693200 . PMID 15190053 . 
  6. ↑ Shoyama Y, Takeuchi A, Taura F, Tamada T, Adachi M, Kuroki R, Shoyama Y, Morimoto S (agosto de 2005). " Cristalización de la sintasa del ácido delta1-tetrahidrocannabinólico (THCA) de Cannabis sativa" . Acta Crystallographica Sección F. 61 ( Pt 8): 799–801 . doi : 10.1107/S1744309105023365 . PMC 1952348. PMID 16511162 .  
  7. ↑ Sirikantaramas S, Taura F, Tanaka Y, Ishikawa Y, Morimoto S, Shoyama Y (septiembre de 2005). "La tetrahidrocannabinol sintasa, la enzima que controla la psicoactividad de la marihuana, se secreta en la cavidad de almacenamiento de los tricomas glandulares" . Plant & Cell Physiology . 46 (9): 1578–82 . doi : 10.1093/pcp/pci166 . PMID 16024552 . 
  8. ↑ Morimoto S, Tanaka Y, Sasaki K, Tanaka H, ​​Fukamizu T, Shoyama Y, Shoyama Y, Taura F (julio de 2007). "Identificación y caracterización de cannabinoides que inducen la muerte celular a través de la transición de permeabilidad mitocondrial en células de hojas de Cannabis" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (28): 20739– 51. doi : 10.1074/jbc.M700133200 . PMID 17513301 . 
  9. ↑ Yamauchi T, Shoyama Y, Aramaki H, Azuma T, Nishioka I (julio de 1967). "Ácido tetrahidrocannabinólico, una sustancia genuina de tetrahidrocannabinol" . Chemical & Pharmaceutical Bulletin . 15 (7): 1075–6 . doi : 10.1248/cpb.15.1075 . PMID 5583149 . 
  10. 1 2 Moreno-Sanz G (2016-06-01). "9-Tetrahydrocannabinolic Acid A" . Cannabis and Cannabinoid Research . 1 (1): 124– 130. doi : 10.1089/can.2016.0008 . PMC 5549534. PMID 28861488 .  
  11. ↑ Guzmán M (octubre de 2003). "Cannabinoides: potenciales agentes anticancerígenos". Nature Reviews. Cancer . 3 (10): 745– 55. doi : 10.1038/nrc1188 . PMID 14570037. S2CID 7868655 .  
  12. ↑ Taura F, Sirikantaramas S, Shoyama Y, Yoshikai K, Shoyama Y, Morimoto S (junio de 2007). "Cannabidiolic-acid synthase, the chemotype-determining enzyme in the fiber-type Cannabis sativa" . FEBS Letters . 581 (16): 2929– 34. Bibcode : 2007FEBSL.581.2929T . doi : 10.1016/j.febslet.2007.05.043 . PMID 17544411 . 
  13. 1 2 Zirpel B, Stehle F, Kayser O (septiembre de 2015). "Producción de ácido Δ9-tetrahidrocannabinólico a partir de ácido cannabigerólico por células enteras de Pichia (Komagataella) pastoris que expresan la sintasa de ácido Δ9-tetrahidrocannabinólico de Cannabis sativa L". Biotechnology Letters . 37 (9): 1869– 75. doi : 10.1007/s10529-015-1853-x . PMID 25994576 . S2CID 16544089 .  
  14. ↑ Trost BM, Dogra K (marzo de 2007). "Síntesis de (-)-Delta9-trans-tetrahidrocannabinol: estereocontrol mediante reacción de alquilación alílica asimétrica catalizada por Mo" . Organic Letters . 9 (5): 861–3 . doi : 10.1021/ol063022k . PMC 2597621. PMID 17266321 .  
  15. ↑ Lange K, Schmid A, Julsing MK (octubre de 2015). "La producción de Δ(9)-tetrahidrocannabinol ácido sintasa en Pichia pastoris permite la síntesis química de cannabinoides". Journal of Biotechnology . 211 : 68–76 . doi : 10.1016/j.jbiotec.2015.06.425 . PMID 26197418 .