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Receptor tipo Toll 4

El receptor tipo Toll 4 (TLR4), también conocido como CD284 ( grupo de diferenciación 284), es un activador clave de la respuesta inmune innata y desempeña un papel fundamental ...

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El receptor tipo Toll 4 (TLR4), también conocido como CD284 ( grupo de diferenciación 284), es un activador clave de la respuesta inmune innata y desempeña un papel fundamental en la lucha contra las infecciones bacterianas. El TLR4 es una proteína transmembrana de aproximadamente 95 kDa codificada por el gen TLR4 .

TLR4 pertenece a la familia de receptores tipo Toll , que representa a los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), llamados así por su capacidad para reconocer componentes conservados evolutivamente de microorganismos (bacterias, virus, hongos y parásitos) denominados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). El reconocimiento de un PAMP por un PRR desencadena la activación rápida de la inmunidad innata, esencial para combatir las enfermedades infecciosas. [ 5 ]

TLR4 se expresa en células inmunitarias principalmente de origen mieloide , incluyendo monocitos, macrófagos y células dendríticas (CD). [ 5 ] También se expresa en menor medida en algunas células no inmunitarias, como el epitelio, el endotelio, las células placentarias y las células beta de los islotes de Langerhans. La mayoría de las células mieloides también expresan altas cantidades de CD14 anclado a la membrana plasmática , lo que facilita la activación de TLR4 por LPS y controla la posterior internalización del TLR4 activado por LPS, importante para la señalización y degradación del receptor. [ 6 ] [ 7 ]

Los principales ligandos de TLR4 son los lipopolisacáridos (LPS), componentes principales de la membrana externa de las bacterias Gram negativas y algunas Gram positivas . TLR4 también puede activarse mediante compuestos endógenos denominados patrones moleculares asociados al daño ( DAMPs ), como la proteína HMGB1 (proteína del grupo de alta movilidad 1 ), las proteínas S100 o las histonas . Estos compuestos se liberan durante las lesiones tisulares y por células moribundas o necróticas. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Función

La primera función descrita para TLR4 fue el reconocimiento de moléculas exógenas de patógenos (PAMP), en particular moléculas de LPS de bacterias gramnegativas. [ 13 ] Como receptor de reconocimiento de patrones , TLR4 desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata , que es la primera línea de defensa contra los microorganismos invasores. Durante la infección, TLR4 responde al LPS presente en los tejidos y el torrente sanguíneo y desencadena reacciones proinflamatorias que facilitan la erradicación de las bacterias invasoras. [ 13 ]

TLR4 también participa en el reconocimiento de moléculas DAMP endógenas que conducen a resultados de señalización diferentes a los de PAMP, tanto cuantitativa como cualitativamente. [ 14 ] [ 12 ] Los DAMP pueden activar TLR4 en condiciones no infecciosas para inducir la reparación tisular y la activación de respuestas principalmente proinflamatorias. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Generalmente, la inflamación tiene un papel protector. Es un proceso complejo y coordinado seguido de la inducción de vías de resolución que restauran la integridad y la función del tejido. Sin embargo, en algunos casos, una respuesta inflamatoria excesiva y/o mal regulada a los DAMP puede ser perjudicial para el organismo, acelerando el desarrollo o la progresión de patologías como varios tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas (como se analiza más adelante).

TLR4 se une a LPS con la ayuda de la proteína de unión a LPS (LBP) y CD14, y una contribución indispensable de la proteína MD-2 asociada de forma estable al fragmento extracelular del receptor. [ 15 ] La señalización de TLR4 responde a señales formando un complejo que utiliza un dominio extracelular de repetición rica en leucina (LRR) y un dominio intracelular del receptor de Toll/interleucina-1 (TIR). La estimulación con LPS induce una serie de interacciones con varias proteínas accesorias que forman el complejo TLR4 en la superficie celular. El reconocimiento de LPS se inicia mediante la unión de LPS a una LBP. Este complejo LPS-LBP transfiere el LPS a CD14 , una proteína de membrana anclada a glicosilfosfatidilinositol que se une al complejo LPS-LBP y facilita la transferencia de LPS a la proteína MD-2 , que está asociada al dominio extracelular de TLR4. La unión de LPS promueve la dimerización del complejo TLR4/MD-2. Los cambios conformacionales del TLR4 inducen el reclutamiento de proteínas adaptadoras intracelulares que contienen el dominio TIR, lo cual es necesario para activar la vía de señalización posterior.

La unión de una molécula de LPS al complejo TLR4/MD-2 involucra cadenas acilo y grupos fosfato del lípido A, la parte conservada del LPS y el principal inductor de respuestas proinflamatorias al LPS. [ 16 ] [ 17 ]

La activación de TLR4 y la respuesta a LPS están fuertemente influenciadas por el dominio de polisacárido y la estructura molecular de la porción de lípido A de las moléculas de LPS. El LPS hexaacilado y difosforilado, como el LPS de Escherichia coli (O111:B4), es uno de los agonistas más potentes de TLR4 mientras que las especies de LPS subacilado y desfosforilado tienen una actividad proinflamatoria más débil, especialmente en células humanas. [ 18 ] Los determinantes estructurales de este fenómeno se encuentran en el complejo TLR4/MD-2 y también en la proteína CD14. [ 16 ] [ 19 ] La porción de polisacárido unida covalentemente al lípido A también juega un papel indispensable en la activación de TLR4 a través de CD14/TLR4/MD-2. [ 20 ] Sin embargo, además del dominio de lípido A, la porción de polisacárido juega un papel importante en la unión y activación de las moléculas de LPS, ya que se demostró que la porción de lípido A por sí sola era significativamente menos activa que la molécula completa de LPS. [ 21 ]

Señalización

A diferencia de los demás TLR, la estimulación de TLR4 activa dos vías de señalización, una dependiente de MyD88 y otra dependiente de TRIF , en referencia a las proteínas adaptadoras implicadas en su inducción. [ 22 ] La señalización dependiente de MyD88 se activa mediante TLR4 localizado en la membrana plasmática, mientras que la dependiente de TRIF se activa mediante TLR4 internalizado en endosomas.

Estas vías de señalización conducen a la producción de dos conjuntos de citocinas. La vía dependiente de MyD88 induce la producción de citocinas proinflamatorias, mientras que la vía dependiente de TRIF induce la producción de interferones de tipo I y quimiocinas. [ 22 ] [ 23 ] La estructura molecular de los ligandos de TLR4 (en particular LPS), así como su complejación con proteínas o lípidos, influyen enormemente en la acción de estas vías de señalización relacionadas con TLR4, lo que da lugar a diferentes equilibrios de citocinas. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Vía de señalización de TLR4 dependiente de MyD88 y TRIF.

Vía dependiente de MyD88

La vía dependiente de MyD88 está regulada por dos proteínas asociadas a adaptadores: el gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 ( MyD88 ) y la proteína adaptadora que contiene el dominio TIR ( TIRAP ). También implica la activación de las quinasas asociadas al receptor de IL-1 ( IRAK ) y las moléculas adaptadoras del factor 6 asociado al receptor de TNF ( TRAF6 ). TRAF6 induce la activación de TAK1 (quinasa 1 activada por el factor de crecimiento transformante β) que conduce a la activación de las cascadas de MAPK (quinasa de proteína activada por mitógeno) y las quinasas IκB ( IKK ), llamadas IKKα e IKKβ. [ 28 ] La vía de señalización de las IKK conduce a la inducción del factor de transcripción NF-κB , mientras que la activación de las cascadas de MAPK conduce a la activación de otro factor de transcripción AP-1 . [ 28 ] [ 29 ] Estos dos factores de transcripción inducen la expresión de genes que codifican mediadores proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la interleucina (IL)-6 y los interferones de tipo III (IFNλ1/2). [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

Vía dependiente de TRIF

La vía dependiente de TRIF implica la internalización de TLR4 en endosomas y el reclutamiento de las proteínas adaptadoras TRIF (adaptador inductor de interferón-β que contiene el dominio TIR ) y TRAM (molécula adaptadora relacionada con TRIF). Las señales TRAM-TRIF activan la ubiquitina ligasa TRAF3, seguida de la activación de las quinasas IKK no canónicas: TBK1 (quinasa de unión a TANK 1) e IKKε. TBK1 fosforila el motivo consenso pLxIS de TRIF, que es necesario para reclutar el factor regulador de interferón (IRF) 3. IRF3 también es fosforilado por TBK1 y luego se disocia de TRIF, se dimeriza y se transloca al núcleo. [ 33 ] Finalmente, IRF3 induce la expresión de genes que codifican IFN de tipo I como el interferón beta (IFN-β), la quimiocina CCL5/RANTES y genes regulados por interferón como el que codifica la quimiocina CXCL10/IP-10. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 34 ] Se sabe que la vía de señalización dependiente de TRIF de TLR4 juega un papel central en la estimulación de células inmunes innatas como los macrófagos, la maduración de las DC y la inducción y reclutamiento de respuestas inmunes adaptativas Th1. [ 35 ]

Activación de las células inmunitarias

La activación de TLR4 por LPS permite una rápida estimulación de una amplia gama de células inmunitarias innatas, como macrófagos y células dendríticas (CD). Esto conduce a la secreción de citocinas proinflamatorias e interferones de tipo I, así como quimiocinas. Los niveles de producción de estas citocinas/quimiocinas varían según el grado de activación de las vías de señalización MyD88 y TRIF por moléculas agonistas de TLR4. La activación de TLR4 también induce la estimulación de la presentación de antígenos y la regulación positiva de moléculas coestimuladoras (como CD40 , CD80 y CD86 ) en las células inmunitarias innatas, las cuales son necesarias para la presentación de antígenos a los linfocitos T. [ 36 ] [ 37 ] Esto explica por qué se sabe que la activación de TLR4 por LPS también estimula la generación de respuestas inmunitarias adaptativas efectivas e induce su reclutamiento, polarización y mantenimiento a través del conjunto de citocinas y quimiocinas producidas. [ 37 ] [ 22 ]

Las vías de señalización TRIF y MyD88 tienen un impacto diferente pero complementario en la activación de las células inmunitarias. Se ha demostrado que la estimulación de los macrófagos depende estrictamente de la activación de la vía TRIF, mientras que la activación y maduración de las DC dependen de ambas vías, MyD88 y TRIF. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] El aumento de la expresión de moléculas coestimuladoras y MHC es un sello distintivo de la maduración de las DC, necesaria para la presentación de antígenos por estas células. [ 42 ] Sin embargo, se encontraron diferencias significativas en las vías de señalización que conducen a este fenómeno. En los macrófagos, la regulación positiva de las moléculas coestimuladoras depende estrictamente de la vía dependiente de TRIF, mientras que en las DC están involucradas tanto las dependientes de MyD88 como las dependientes de TRIF. [ 43 ] [ 44 ] [ 22 ] [ 45 ] El aumento de la presencia en la superficie celular de las moléculas coestimuladoras y también de MHC II es un sello distintivo de la maduración de las DC, necesaria para la presentación de antígenos por estas células. [ 46 ]

También se encontró que la activación de las vías de señalización MyD88 y TRIF induce la polarización Th1 de las respuestas de las células T a través de la maduración de DC y el panel de citocinas producidas. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Sin embargo, la baja activación de la vía MYD88 es importante para la diferenciación efectiva de las células T citotóxicas al facilitar la fusión de endosomas de reciclaje portadores de MHC I con fagosomas, lo que permite la presentación cruzada de antígenos. [ 47 ] Por el contrario, la activación robusta de la vía MYD88 induce la producción excesiva de citocinas proinflamatorias que conducen a consecuencias patológicas potencialmente mortales, como tormentas de citocinas.

El impacto de la activación de TLR4 en el sistema inmunitario innato y adaptativo explica por qué se han desarrollado agonistas de TLR4, como los derivados de LPS, como adyuvantes de vacunas. Entre ellos se encuentra el Lípido A Monofosforilado (MPL) de GSK, un Lípido A detoxificado derivado del LPS de Salmonella, que es el primer y único inmunoestimulante natural aprobado como adyuvante en cinco vacunas humanas. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]

Historia evolutiva y polimorfismo

TLR4 se originó cuando TLR2 y TLR4 divergieron hace unos 500 millones de años cerca del comienzo de la evolución de los vertebrados. [ 53 ] Las alineaciones de secuencias de los exones de TLR4 humanos y de grandes simios han demostrado que no ha ocurrido mucha evolución en el TLR4 humano desde nuestra divergencia de nuestro último ancestro común con los chimpancés; los exones de TLR4 humanos y de chimpancés solo difieren por tres sustituciones, mientras que los humanos y los babuinos son 93,5% similares en el dominio extracelular. [ 54 ] Cabe destacar que los humanos poseen un mayor número de codones de parada temprana en TLR4 que los grandes simios; en un estudio de 158 humanos en todo el mundo, el 0,6% tenía una mutación sin sentido. [ 55 ] [ 56 ] Esto sugiere que hay presiones evolutivas más débiles sobre el TLR4 humano que sobre nuestros parientes primates. La distribución de los polimorfismos del gen TLR4 humano coincide con la migración fuera de África, y es probable que estos polimorfismos se generaran en África antes de la migración a otros continentes. [ 56 ] [ 57 ]

Se han identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de TLR4 en humanos. Para algunos de ellos, se informó una asociación con una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas Gram-negativas o una progresión más rápida y un curso más grave de sepsis en pacientes críticos. Sin embargo, son muy raros y su frecuencia varía según el origen étnico. Los 2 SNP predominantes son Asp299Gly y Thr399Ile, con una frecuencia de <10% en la población caucásica e incluso menor en la población asiática. [ 58 ] Estos dos SNP son mutaciones de sentido erróneo, por lo que se asocian con una pérdida de función, lo que puede explicar su impacto negativo en el control de infecciones. Los estudios han demostrado que el SNP D299G de TLR4 limita la respuesta al LPS al comprometer el reclutamiento de MyD88 y TRIF a TLR4 y, por lo tanto, la secreción de citocinas, pero sin afectar la expresión de TLR4 [ 59 ] [ 60 ] Los análisis estructurales del TLR4 humano con el SNP D299G sugieren que este cambio de aminoácido afecta la interacción de van der Waals y los enlaces de hidrógeno en las repeticiones ricas en leucina, modulando sus propiedades de superficie que pueden afectar la unión del ligando LPS a TLR4. [ 61 ]

Importancia clínica

Se ha descrito que TLR4 desempeña un papel tanto beneficioso como perjudicial en diversas enfermedades humanas, como infecciones bacterianas y cáncer. Este doble rol de TLR4 depende de la intensidad, la duración y el lugar (superficie o endosoma) de su activación, su polimorfismo y el equilibrio de activación de las vías de señalización (MyD88 frente a TRIF).

Enfermedades infecciosas

TLR4 desempeña un papel central en el control de las infecciones bacterianas a través del reconocimiento de moléculas de LPS de bacterias gramnegativas y algunas grampositivas. [ 62 ] Durante las infecciones, los TLR4 en las células de la inmunidad innata se activan por las moléculas de LPS presentes en los tejidos y el torrente sanguíneo. Esto activa la inmunidad innata, la primera línea de defensa contra los microorganismos invasores, y desencadena respuestas proinflamatorias que facilitan la erradicación de las bacterias invasoras. [ 13 ] Generalmente, la inflamación tiene un papel protector. Es un proceso complejo y coordinado seguido de la inducción de vías de resolución que restauran la integridad y la función del tejido. Sin embargo, en algunos casos, la inflamación exagerada e incontrolada desencadenada por TLR4 durante la infección puede conducir a sepsis y choque séptico . [ 33 ] Las infecciones por bacterias Gram negativas como Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa son las causas predominantes de sepsis grave en humanos. Algunos estudios han vinculado los polimorfismos de TLR4 (SNP Asp299Gly y Thr399Ile) con una mayor susceptibilidad a la sepsis debido a la infección por bacterias Gram negativas, pero otros estudios no han podido confirmarlo. [ 63 ]

Cáncer

El papel del TLR4 en el control de la progresión del cáncer y en la terapia oncológica está bien documentado.

Se sabe que la estimulación de TLR4 por derivados naturales y LPS induce una potente actividad antitumoral. Esta actividad antitumoral está relacionada con la capacidad del LPS para estimular la inmunidad innata a través de TLR4, lo que resulta en la producción de citocinas proinflamatorias e interferones de tipo 1, y la generación indirecta de respuestas antitumorales adaptativas. [ 64 ] [ 65 ]

Las primeras pistas sobre la eficacia de los agonistas de TLR4 como el LPS en la inmunoterapia del cáncer se encontraron en el siglo XIX, cuando se descubrió que las infecciones bacterianas inducían regresiones tumorales. [ 66 ] Posteriormente, el Dr. William Coley demostró la eficacia terapéutica de una vacuna bacteriana mixta, la llamada "toxina de Coley", para el cáncer humano. [ 67 ] Desde entonces, se han realizado varios avances en el tratamiento o la prevención del cáncer utilizando mezclas bacterianas que activan fuertemente el TLR4 debido al contenido de LPS. La vacuna antituberculosa Bacillus Calmette-Guérin (BCG) fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1990 para el tratamiento local del cáncer de vejiga superficial. La BCG promueve la maduración de las células dendríticas, y este efecto depende del TLR4 (así como del TLR2). [ 68 ] También hay informes sobre el tratamiento del carcinoma de células escamosas orales, cáncer gástrico, de cabeza y cuello y cervical con la preparación estreptocócica liofilizada OK-432 (Picibanil). [ 69 ] El mecanismo de acción de OK-432 implica la activación de TLR4, ya que OKA-432 no inhibe el crecimiento tumoral en ratones knockout de TLR4 como lo hace en ratones de tipo salvaje. [ 70 ]

El LPS purificado también mostró una potente eficacia antitumoral como agente terapéutico sistémico en varios modelos tumorales. [ 71 ] [ 72 ] En la década de los 90, los ensayos clínicos que evaluaron la administración intravenosa de LPS a pacientes con cáncer proporcionaron resultados positivos, incluyendo varios casos de estabilización de la enfermedad y respuestas parciales. Sin embargo, se han reportado toxicidades limitantes a dosis en el rango de ng/kg, que son demasiado bajas para obtener efectos antitumorales significativos. [ 73 ]

Posteriormente, se han producido y evaluado clínicamente agonistas de TLR4 detoxificados (derivados de LPS). Esto incluye el MPL, un LPS modificado químicamente que fue el primer agonista de TLR4 aprobado y comercializado por GSK en 5 vacunas humanas (VPH, zóster, hepatitis B, malaria, VRS). El MPL se investigó como adyuvante para vacunas antitumorales curativas, con la aprobación de Melacine en Canadá para el tratamiento de pacientes con melanoma. [ 74 ] También se desarrollaron derivados sintéticos de LPS basados ​​en estructuras de la fracción de lípido A desfosforilada y se confirmaron potentes actividades adyuvantes y antitumorales como agentes terapéuticos. En particular, la administración intratumoral de Glucopiranosyl Lipid Adjuvant (GLA-SE/G100), un análogo sintético detoxificado del lípido A formulado en una emulsión estable, mostró respuestas inmunitarias antitumorales y regresión tumoral en pacientes con carcinoma de células de Merkel, [ 75 ] y una potente actividad adyuvante en ensayos de fase 2 en combinación con pembrolizumab en pacientes con linfoma folicular. [ 76 ] [ 77 ]

Además de la reconocida eficacia antitumoral de la activación de TLR4 por LPS, algunos estudios sugieren que TLR4 también puede contribuir al desarrollo de ciertos tipos de cáncer (próstata, hígado, mama y pulmón) y a la resistencia a la quimioterapia con paclitaxel en el cáncer de mama. [ 78 ] Algunos estudios clínicos también sugieren una posible correlación entre la expresión de TLR4 en las células tumorales y la progresión del tumor. Sin embargo, no se ha informado de tal efecto en los numerosos estudios clínicos realizados con LPS natural o derivados de LPS. Por el contrario, en estudios de fase 2 con GLA, se ha informado de una asociación positiva entre la expresión basal de TLR4 en los tumores y el aumento de las tasas de respuesta global. [ 77 ]

El impacto potencial de TLR4 en la progresión de algunos cánceres se asoció con la producción excesiva de citocinas proinflamatorias a través de la activación de la vía de señalización TLR4-MyD88/NF-kB. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] Varios estudios mostraron que esto está mediado por el mal uso de la señalización DAMP por parte de las células tumorales. [ 12 ] [ 82 ] [ 14 ]

Muchas DAMPs son liberadas por células tumorales moribundas o necróticas y están presentes durante la progresión del cáncer. Las DAMPs liberadas por las células tumorales pueden activar directamente el TLR4 expresado por el tumor, lo que induce quimiorresistencia, migración, invasión y metástasis. Además, la inflamación crónica inducida por DAMPs en el microambiente tumoral causa un aumento en las poblaciones inmunosupresoras, como los macrófagos M2, las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y las células T reguladoras (Tregs). [ 12 ] Se ha descubierto que las DAMPs, como HMGB1, las proteínas S100 y las proteínas de choque térmico (HSP), activan fuertemente las vías inflamatorias y liberan IL-1, IL-6, LT-β, ​​IFN-γ, TNF y factor de crecimiento transformante (TGF)-β, promoviendo la inflamación, la inmunosupresión, la angiogénesis y la proliferación de células tumorales. [ 11 ]

Diversos estudios han evaluado la posible asociación de este polimorfismo TLR4 con el riesgo de cáncer, pero los datos son muy contradictorios. Sin embargo, algunos metaanálisis sugieren una asociación del SNP D299G con cánceres gástricos, virales y específicos de mujeres (cérvix, ovario). [ 83 ]

Enfermedades neurodegenerativas

Cada vez hay más evidencia que sugiere una implicación de TLR4 en el desarrollo y la progresión de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. En el cerebro, TLR4 se expresa tanto en neuronas como en células gliales no neuronales, que incluyen microglía, astrocitos y oligodendrocitos. TLR4 se expresa principalmente en la microglía y, en menor medida, en astrocitos, oligodendrocitos y neuronas. [ 5 ] La microglía representa el sistema fagocítico mononuclear en el cerebro, y la activación de TLR4 regula algunas de sus funciones, como la actividad fagocítica. [ 84 ] [ 13 ]

Se ha sugerido que la activación del TLR4 microglial protege contra el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas o lo ralentiza, en particular al mejorar la eliminación de proteínas neurotóxicas como el Aβ y sus agregados, gracias a una mayor actividad fagocítica y autofágica. [ 85 ]

Sin embargo, se cree que la activación crónica de TLR4 está asociada con la muerte neuronal mediada por la glía debido a la secreción excesiva de citotoxinas proinflamatorias que conducen a la neuroinflamación, un factor clave en el desarrollo de muchas enfermedades neurodegenerativas. [ 86 ] [ 87 ] En el cerebro, TLR4 puede ser activado por varios DAMP endógenos además de proteínas asociadas a patologías como agregados de péptidos amiloide-β (Aβ) o α-sinucleína. [ 88 ] Todas estas estructuras se unen a TLR4 y activan vías de señalización posteriores en la glía, induciendo la secreción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y citocinas proinflamatorias como IL-1β y TNF-α, lo que puede conducir al daño y la muerte de las neuronas. [ 86 ] [ 89 ] [ 90 ] La muerte neuronal está acompañada por la liberación de DAMP al espacio extracelular, que luego puede activar aún más TLR4, agravando la neuroinflamación. [ 91 ] En pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), los niveles de DAMP circulantes como HMGB1 y RAGE soluble están significativamente elevados, lo que se correlacionó con los niveles de beta amiloide. [ 92 ] En pacientes con EA, los niveles séricos de S100B también están íntimamente relacionados con la gravedad de la enfermedad. [ 93 ] El papel del eje HMGB1-TLR4 es muy importante en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson (EP). Los niveles séricos de las proteínas HMGB1 y TLR4 estaban significativamente elevados en pacientes con EP y se correlacionaron con las etapas de la EP. [ 94 ]

Dirigirse a TLR4 con agonistas o antagonistas, o modular sus vías de señalización descendentes, puede tener un potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. [ 95 ] Los antagonistas específicos de TLR4 podrían suprimir la neuroinflamación al reducir la sobreproducción de mediadores inflamatorios y citotoxinas por la glía. Sin embargo, los antagonistas de TLR4 podrían tener efectos adversos en el SNC al inhibir la fagocitosis por la glía, reducir la eliminación de proteínas e interferir con la mielinización. [ 96 ] Algunos estudios mostraron que los agonistas selectivos de TLR4 podrían ser beneficiosos al regular positivamente la actividad fagocítica de la microglía, lo que conduce a una mayor eliminación de tejido dañado y agregados de proteínas anormales asociados con varias enfermedades diferentes del SNC. Se encontró que las inyecciones repetidas de MPL, en dosis no pirógenas, mejoraron significativamente la patología relacionada con la EA en ratones. [ 97 ] MPL condujo a una reducción significativa en la carga de Aβ en el cerebro, así como a una función cognitiva mejorada. MPL indujo una potente respuesta fagocítica por parte de la microglía, a la vez que desencadenó una reacción inflamatoria moderada. Sin embargo, los agonistas de TLR4 pueden causar efectos adversos al inducir la secreción de mediadores inflamatorios. Por lo tanto, algunos estudios sugieren que los agonistas de TLR4 que activan selectivamente la vía de señalización TRIF podrían ser muy beneficiosos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos al aumentar la actividad fagocítica de las células gliales sin incrementar significativamente las citocinas y citotoxinas gliales. [ 96 ]

Fármacos dirigidos a TLR4

opioides

Se ha demostrado que TLR4 es importante para los efectos secundarios a largo plazo de los analgésicos opioides . Se han probado varios ligandos del receptor μ-opioide y se ha descubierto que también poseen acción como agonistas o antagonistas de TLR4, siendo los agonistas opioides como (+)-morfina agonistas de TLR4, mientras que los antagonistas opioides como la naloxona resultaron ser antagonistas de TLR4. La activación de TLR4 conduce a la liberación posterior de moduladores inflamatorios como TNF-α e interleucina-1 , y se cree que la liberación constante de bajo nivel de estos moduladores reduce la eficacia del tratamiento con opioides con el tiempo, y está involucrada tanto en el desarrollo de tolerancia a los analgésicos opioides, [ 98 ] [ 99 ] como en la aparición de efectos secundarios como hiperalgesia y alodinia que pueden convertirse en un problema después del uso prolongado de opioides. [ 100 ] [ 101 ] Se ha demostrado que los fármacos que bloquean la acción del TNF-α o la IL-1β aumentan los efectos analgésicos de los opioides y reducen el desarrollo de tolerancia y otros efectos secundarios, [ 102 ] [ 103 ] y esto también se ha demostrado con fármacos que bloquean el propio TLR4.

Se ha descubierto que la respuesta de TLR4 a los fármacos opioides es independiente del enantiómero , por lo que los enantiómeros "no naturales" de los fármacos opioides, como la (-)-morfina y la (+)-naloxona , que carecen de afinidad por los receptores opioides, producen la misma actividad en TLR4 que sus enantiómeros "normales". [ 104 ] [ 105 ] Esto significa que los enantiómeros no naturales de los antagonistas opioides, como la (+)-naloxona, pueden usarse para bloquear la actividad de TLR4 de los analgésicos opioides, sin afectar la actividad analgésica mediada por el receptor μ-opioide. [ 106 ] [ 105 ] [ 107 ] Este también podría ser el mecanismo detrás del efecto beneficioso de la naltrexona en dosis ultrabajas sobre la analgesia opioide. [ 108 ]

La morfina provoca inflamación al unirse a la proteína antígeno linfocitario 96 , lo que, a su vez, hace que esta proteína se una al receptor tipo Toll 4 (TLR4). [ 109 ] La activación del TLR4 inducida por la morfina atenúa la supresión del dolor por los opioides y aumenta el desarrollo de tolerancia y adicción a los opioides , el abuso de drogas y otros efectos secundarios negativos como la depresión respiratoria y la hiperalgesia. Los fármacos candidatos que actúan sobre el TLR4 podrían mejorar las terapias para el manejo del dolor basadas en opioides . [ 110 ]

Agonistas

Aparte del LPS y sus derivados, se han postulado hasta 30 agonistas naturales de TLR4 con diversas estructuras químicas. La mayoría de ellos son PAMP o DAMP. [ 8 ] Sin embargo, aparte del LPS (y el lípido A), el paclitaxel y el Ni 2+ , los demás no han demostrado ser activadores directos de TLR4 y podrían actuar como chaperonas de TLR4 o como promotores de la internalización de LPS. [ 111 ] Se deberían realizar experimentos adicionales para comprobar si los agonistas propuestos satisfacen tres postulados: que la activación dependa de la existencia de TLR4 y MD-2, que el entorno de prueba no esté contaminado por otros agonistas como el LPS, y que la sustancia en cuestión forme una interacción molecular novedosa con TLR4/MD-2 como "prueba definitiva". [ 112 ] TLR4/MD-2 de diferentes especies también puede interactuar de forma diferente con los ligandos propuestos. Por ejemplo, el paclitaxel es un agonista directo confirmado de TLR4/MD-2 en ratones, pero actúa como antagonista en humanos. El Ni²⁺ causa una activación confirmada en humanos (una explicación de la dermatitis de contacto asociada al níquel), pero no en ratones. [ 112 ]

No está claro si los opioides actúan como verdaderos agonistas. Hasta 2021, los cálculos de acoplamiento molecular sugieren una posible interacción en el sitio de unión de LPS de MD-2, pero la forma en que los opioides modifican la interacción inducida por LPS sugiere, en cambio, una acción no competitiva en un sitio diferente. [ 113 ]

Antagonistas

Hasta 2020, no había antagonistas específicos de TLR4 aprobados como fármacos. [ 114 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000136869 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000039005 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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