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Acoplamiento (molecular)

En el campo del modelado molecular , el acoplamiento es un método que predice la orientación preferida de una molécula con respecto a otra cuando un ligando y un objetivo se une...

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En el campo del modelado molecular , el acoplamiento es un método que predice la orientación preferida de una molécula con respecto a otra cuando un ligando y un objetivo se unen para formar un complejo estable . [ 1 ] El conocimiento de la orientación preferida, a su vez, puede utilizarse para predecir la fuerza de asociación o la afinidad de unión entre dos moléculas utilizando, por ejemplo, funciones de puntuación .

Ilustración esquemática del acoplamiento de un ligando de molécula pequeña (verde) a una proteína diana (negra), produciendo un complejo estable.
Acoplamiento de una molécula pequeña (verde) en la estructura cristalina del receptor acoplado a proteína G beta-2 adrenérgico ( PDB : 3SN6 ).

Las interacciones entre moléculas biológicamente relevantes, como proteínas , péptidos , ácidos nucleicos , carbohidratos y lípidos, desempeñan un papel fundamental en la transducción de señales . Además, la orientación relativa de las dos moléculas que interactúan puede afectar el tipo de señal producida (por ejemplo, agonismo frente a antagonismo ). Por lo tanto, el acoplamiento molecular resulta útil para predecir tanto la intensidad como el tipo de señal generada.

El acoplamiento molecular es uno de los métodos más utilizados en el diseño de fármacos basado en la estructura , debido a su capacidad para predecir la conformación de unión de ligandos de moléculas pequeñas al sitio de unión diana apropiado . La caracterización del comportamiento de unión juega un papel importante en el diseño racional de fármacos , así como en la elucidación de procesos bioquímicos fundamentales. [ 2 ] [ 3 ] Por lo tanto, el acoplamiento es útil para descubrir nuevos ligandos para una diana mediante el cribado de grandes bibliotecas virtuales de compuestos y como punto de partida para la optimización de ligandos o la investigación del mecanismo de acción. [ 4 ]

Definición del problema

El acoplamiento molecular puede concebirse como un problema de "llave y cerradura" , en el que se busca la orientación relativa correcta de la "llave" que abra la "cerradura" (dónde se encuentra el ojo de la cerradura, en qué dirección girar la llave después de insertarla, etc.). En este caso, la proteína se considera la "cerradura" y el ligando, la "llave". El acoplamiento molecular puede definirse como un problema de optimización, que describe la orientación de "mejor ajuste" de un ligando que se une a una proteína de interés. Sin embargo, dado que tanto el ligando como la proteína son flexibles, la analogía de "mano en guante" resulta más apropiada que la de "llave y cerradura" . [ 5 ] Durante el proceso de acoplamiento, el ligando y la proteína ajustan su conformación para lograr un "mejor ajuste" general, y este ajuste conformacional que resulta en la unión general se denomina "ajuste inducido" . [ 6 ]

La investigación sobre acoplamiento molecular se centra en la simulación computacional del proceso de reconocimiento molecular . Su objetivo es lograr una conformación optimizada tanto para la proteína como para el ligando, así como una orientación relativa entre ambos, de manera que se minimice la energía libre del sistema global.

Enfoques de acoplamiento

Dos enfoques son particularmente populares dentro de la comunidad de acoplamiento molecular.

  • Un enfoque utiliza una técnica de correspondencia que describe la proteína y el ligando como superficies complementarias. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
  • El segundo enfoque simula el proceso de acoplamiento real en el que se calculan las energías de interacción por pares ligando-proteína. [ 10 ]

Ambos enfoques presentan ventajas significativas, así como algunas limitaciones. Estas se detallan a continuación.

Complementariedad de formas

Los métodos de coincidencia geométrica/complementariedad de forma describen la proteína y el ligando como un conjunto de características que los hacen acoplables. [ 11 ] Estas características pueden incluir descriptores de superficie molecular / superficie complementaria . En este caso, la superficie molecular del receptor se describe en términos de su área de superficie accesible al disolvente y la superficie molecular del ligando se describe en términos de su descripción de superficie coincidente. La complementariedad entre las dos superficies equivale a la descripción de coincidencia de forma que puede ayudar a encontrar la conformación complementaria para el acoplamiento de las moléculas objetivo y del ligando. Otro enfoque es describir las características hidrofóbicas de la proteína utilizando giros en los átomos de la cadena principal. Un enfoque más es utilizar una técnica de descriptor de forma de Fourier. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Si bien los enfoques basados ​​en la complementariedad de forma suelen ser rápidos y robustos, generalmente no pueden modelar con precisión los movimientos o cambios dinámicos en las conformaciones del ligando/proteína, aunque los desarrollos recientes permiten que estos métodos investiguen la flexibilidad del ligando. Los métodos de complementariedad de forma permiten analizar rápidamente miles de ligandos en cuestión de segundos y determinar si pueden unirse al sitio activo de la proteína . Además, suelen ser escalables incluso a interacciones proteína-proteína. También se adaptan mucho mejor a los enfoques basados ​​en farmacóforos , ya que utilizan descripciones geométricas de los ligandos para encontrar la unión óptima.

Simulación

Simular el proceso de acoplamiento es mucho más complejo. En este método, la proteína y el ligando se separan físicamente, y el ligando encuentra su posición en el sitio activo de la proteína tras una serie de "movimientos" en su espacio conformacional. Estos movimientos incluyen transformaciones de cuerpo rígido, como traslaciones y rotaciones, así como cambios internos en la estructura del ligando, incluyendo rotaciones de ángulos de torsión. Cada uno de estos movimientos en el espacio conformacional del ligando conlleva un coste energético total para el sistema. Por lo tanto, la energía total del sistema se calcula después de cada movimiento.

La ventaja evidente de la simulación de acoplamiento molecular es que la flexibilidad del ligando se incorpora fácilmente, mientras que las técnicas de complementariedad de forma deben emplear métodos ingeniosos para incorporar dicha flexibilidad. Además, modela la realidad con mayor precisión, mientras que las técnicas de complementariedad de forma son más bien una abstracción.

Evidentemente, la simulación requiere una gran capacidad de cálculo, ya que implica explorar un amplio espectro energético. Las técnicas basadas en cuadrículas, los métodos de optimización y el aumento de la velocidad de los ordenadores han hecho que la simulación de acoplamiento sea más realista.

Mecánica del acoplamiento

Descripción general del diagrama de flujo de acoplamiento

Para realizar un análisis de acoplamiento, el primer requisito es la estructura de la proteína de interés. Por lo general, la estructura se ha determinado utilizando una técnica biofísica como

pero también puede derivarse de la construcción de modelos de homología o de predicciones de AlphaFold . [ 15 ] Esta estructura de proteína y una base de datos de ligandos potenciales sirven como entradas para un programa de acoplamiento. El éxito de un programa de acoplamiento depende de dos componentes: el algoritmo de búsqueda y la función de puntuación .

Algoritmo de búsqueda

En teoría, el espacio de búsqueda comprende todas las posibles orientaciones y conformaciones de la proteína emparejada con el ligando. Sin embargo, en la práctica, con los recursos computacionales actuales, es imposible explorar exhaustivamente dicho espacio; esto implicaría enumerar todas las posibles distorsiones de cada molécula (las moléculas son dinámicas y existen en un conjunto de estados conformacionales) y todas las posibles orientaciones rotacionales y traslacionales del ligando con respecto a la proteína a un nivel de granularidad determinado . La mayoría de los programas de acoplamiento molecular en uso consideran todo el espacio conformacional del ligando (ligando flexible), y varios intentan modelar un receptor proteico flexible. Cada "instantánea" del par se denomina pose . [ 16 ]

Se han aplicado diversas estrategias de búsqueda conformacional al ligando y al receptor. Estas incluyen:

Flexibilidad del ligando

Las conformaciones del ligando pueden generarse en ausencia del receptor y posteriormente acoplarse [ 17 ] , o bien pueden generarse sobre la marcha en presencia de la cavidad de unión del receptor [ 18 ] , o con flexibilidad rotacional completa de cada ángulo diedro mediante acoplamiento basado en fragmentos [ 19 ] . La evaluación de la energía del campo de fuerza se utiliza con mayor frecuencia para seleccionar conformaciones energéticamente razonables [ 20 ] , pero también se han utilizado métodos basados ​​en el conocimiento [ 21 ] .

Los péptidos son moléculas muy flexibles y de tamaño relativamente grande, lo que dificulta la modelización de su flexibilidad. Se han desarrollado varios métodos para modelar de forma eficiente la flexibilidad de los péptidos durante el acoplamiento proteína-péptido. [ 22 ]

Flexibilidad del receptor

La capacidad computacional ha aumentado drásticamente en la última década, lo que ha posibilitado el uso de métodos más sofisticados y computacionalmente intensivos en el diseño de fármacos asistido por ordenador. Sin embargo, abordar la flexibilidad del receptor en las metodologías de acoplamiento sigue siendo un problema complejo. [ 23 ] La principal razón de esta dificultad es el gran número de grados de libertad que deben considerarse en este tipo de cálculos. No obstante, en algunos casos, ignorarlos puede conducir a resultados de acoplamiento deficientes en términos de predicción de la conformación de unión. [ 24 ]

A menudo se utilizan múltiples estructuras estáticas determinadas experimentalmente para la misma proteína en diferentes conformaciones para emular la flexibilidad del receptor. [ 25 ] Alternativamente, se pueden buscar bibliotecas de rotámeros de cadenas laterales de aminoácidos que rodean la cavidad de unión para generar conformaciones proteicas alternativas pero energéticamente razonables. [ 26 ] [ 27 ]

Función de puntuación

Los programas de acoplamiento molecular generan un gran número de posibles conformaciones del ligando, algunas de las cuales se descartan inmediatamente debido a interferencias con la proteína. Las restantes se evalúan mediante una función de puntuación que toma una conformación como entrada y devuelve un número que indica la probabilidad de que dicha conformación represente una interacción de unión favorable, clasificando así un ligando en relación con otro.

La mayoría de las funciones de puntuación son campos de fuerza de mecánica molecular basados ​​en la física que estiman la energía de la conformación dentro del sitio de unión. Las diversas contribuciones a la unión se pueden escribir como una ecuación aditiva:

△GRAMObinorted=△GRAMOsolvminortet+△GRAMOdoonorteF+△GRAMOinortet+△GRAMOrot+△GRAMOt/t+△GRAMOvib{\displaystyle \bigtriangleup G_{bind}=\bigtriangleup G_{solvent}+\bigtriangleup G_{conf}+\bigtriangleup G_{int}+\bigtriangleup G_{rot}+\bigtriangleup G_{t/t}+\bigtriangleup G_{vib}}

Los componentes consisten en efectos del disolvente, cambios conformacionales en la proteína y el ligando, energía libre debida a las interacciones proteína-ligando, rotaciones internas, energía de asociación del ligando y el receptor para formar un complejo único y energía libre debida a cambios en los modos vibracionales. [ 28 ] Una energía baja (negativa) indica un sistema estable y, por lo tanto, una interacción de unión probable.

Los enfoques alternativos utilizan funciones de puntuación modificadas para incluir restricciones basadas en interacciones proteína-ligando clave conocidas, [ 29 ] o potenciales basados ​​en el conocimiento derivados de interacciones observadas en grandes bases de datos de estructuras proteína-ligando (por ejemplo, el Protein Data Bank ). [ 30 ]

Existen numerosas estructuras obtenidas mediante cristalografía de rayos X para complejos entre proteínas y ligandos de alta afinidad, pero comparativamente menos para ligandos de baja afinidad, ya que estos últimos complejos tienden a ser menos estables y, por lo tanto, más difíciles de cristalizar. Las funciones de puntuación entrenadas con estos datos pueden acoplar correctamente los ligandos de alta afinidad, pero también generan conformaciones de acoplamiento plausibles para ligandos que no se unen. Esto produce un gran número de falsos positivos , es decir, ligandos que se predice que se unen a la proteína pero que en realidad no lo hacen cuando se colocan juntos en un tubo de ensayo.

Una forma de reducir el número de falsos positivos es recalcular la energía de las poses con mayor puntuación utilizando técnicas (potencialmente) más precisas pero computacionalmente más intensivas, como los métodos de Born generalizado o Poisson-Boltzmann . [ 10 ]

evaluación de acoplamiento

La interdependencia entre el muestreo y la función de puntuación afecta la capacidad de acoplamiento para predecir conformaciones plausibles o afinidades de unión para nuevos compuestos. Por lo tanto, generalmente se requiere una evaluación de un protocolo de acoplamiento (cuando se dispone de datos experimentales) para determinar su capacidad predictiva. La evaluación del acoplamiento se puede realizar utilizando diferentes estrategias, tales como:

  • cálculo de la precisión de acoplamiento (DA);
  • la correlación entre una puntuación de acoplamiento y la respuesta experimental o la determinación del factor de enriquecimiento (FE); [ 31 ]
  • la distancia entre una porción de unión de iones y el ion en el sitio activo;
  • la presencia de modelos de ajuste inducido.

Precisión de acoplamiento

La precisión del acoplamiento se mide por la capacidad de reproducir la estructura experimental mediante la desviación cuadrática media (RMSD) de los átomos que no son de hidrógeno. [ 32 ]

La precisión del acoplamiento [ 33 ] [ 34 ] representa una medida de la capacidad de un programa de acoplamiento para reproducir la conformación de unión de un ligando observada experimentalmente. [ 35 ] La aptitud se cuantifica típicamente calculando la desviación cuadrática media (RMSD) de los átomos que no son de hidrógeno entre la conformación acoplada y la estructura experimental. [ 32 ]

Un valor de RMSD inferior a 2,0 Å se considera comúnmente indicativo de un modelo de acoplamiento exitoso. [ 32 ] [ 36 ] Sin embargo, dado que el RMSD generalmente aumenta con el número de átomos pesados ​​en el ligando, un umbral más permisivo podría ser apropiado para moléculas más grandes.

Es importante destacar que el RMSD por sí solo no debe utilizarse para evaluar la calidad del acoplamiento. Una evaluación integral también debe considerar la capacidad del programa para reproducir interacciones clave ligando-receptor y la plausibilidad de las conformaciones generadas. Esto es particularmente relevante al utilizar enfoques de acoplamiento molecular basados ​​en aprendizaje profundo. [ 37 ]

Factor de enriquecimiento

Las pruebas de acoplamiento se pueden evaluar en función de su capacidad para enriquecer ligandos activos conocidos a partir de una gran base de datos de moléculas " señuelo " supuestamente no ligantes. [ 31 ] [ 38 ] En este enfoque, el rendimiento de un protocolo de acoplamiento se evalúa por su capacidad para clasificar un pequeño número de compuestos activos conocidos dentro de la fracción superior de moléculas analizadas, a pesar de la presencia de un número mucho mayor de señuelos.

El factor de enriquecimiento (FE) cuantifica esta capacidad de reconocimiento temprano. Se define como:

miFincógnita=nortex activo/norteincógnitanortetotal activo/nortetotal{\displaystyle EF_{x}={\frac {N_{\text{activo x}}/N_{x}}{N_{\text{activo total}}/N_{\text{total}}}}}

dónde:

  • N activo x es el número de compuestos activos encontrados en el x% superior de la lista clasificada,
  • N X es el número de moléculas en el x% superior de la lista clasificada,
  • N activo total es el número total de compuestos activos en el conjunto de datos,
  • N total es el número total de moléculas en el conjunto de datos.

Por lo tanto, EF compara la fracción de compuestos activos recuperados en el subconjunto mejor clasificado con la fracción esperada por selección aleatoria. Un valor de EF mayor que 1 indica un enriquecimiento superior al rendimiento aleatorio.

En particular, el EF 1% mide el enriquecimiento dentro del 1% superior de la base de datos clasificada y se usa comúnmente para evaluar el rendimiento del reconocimiento temprano en el cribado virtual, donde identificar compuestos activos en la parte superior de la lista es especialmente importante.

Además de la EF, el área bajo la curva ROC (AUC) se utiliza ampliamente para evaluar el rendimiento de la selección en toda la lista clasificada. [ 38 ]

Futuro

Los resultados de los ensayos de acoplamiento molecular se someten a validación farmacológica (p. ej. , IC50 , afinidad o mediciones de potencia ). Solo los estudios prospectivos constituyen una prueba concluyente de la idoneidad de una técnica para un objetivo particular. [ 39 ] En el caso de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), que son objetivos de más del 30 % de los fármacos comercializados, el acoplamiento molecular condujo al descubrimiento de más de 500 ligandos de GPCR. [ 40 ] [ 15 ]

Evaluación comparativa

El potencial de los programas de acoplamiento molecular para reproducir los modos de unión determinados mediante cristalografía de rayos X puede evaluarse mediante una serie de conjuntos de datos de referencia para el acoplamiento molecular.

Para moléculas pequeñas, existen varios conjuntos de datos de referencia para acoplamiento y cribado virtual, por ejemplo, Astex Diverse Set que consiste en estructuras cristalinas de rayos X de proteínas-ligandos de alta calidad, [ 41 ] el Directorio de Señuelos Útiles (DUD) para la evaluación del rendimiento del cribado virtual, [ 31 ] el conjunto de datos LEADS-FRAG para fragmentos, [ 42 ] y el conjunto de datos LIT-PCBA para aprendizaje automático y cribado virtual. [ 43 ]

Además del desarrollo de conjuntos de datos, se han realizado evaluaciones comparativas a gran escala. La Evaluación Comparativa de Funciones de Puntuación (CASF) proporciona una evaluación comparativa sistemática de las funciones de acoplamiento y puntuación utilizando complejos proteína-ligando estandarizados. [ 44 ] CASF evalúa múltiples aspectos del rendimiento, incluyendo la capacidad de acoplamiento (predicción de la conformación), la capacidad de puntuación (predicción de la afinidad de unión), la capacidad de clasificación y la capacidad de cribado. Los resultados de los estudios CASF han puesto de manifiesto una variabilidad sustancial entre los programas de acoplamiento y las funciones de puntuación, destacando que ningún método supera de forma consistente a los demás en todos los criterios de evaluación.

La evaluación de los programas de acoplamiento para determinar su potencial para reproducir los modos de unión de péptidos puede realizarse mediante Lessons for Efficiency Assessment of Docking and Scoring (LEADS-PEP). [ 45 ]

Aplicaciones

La interacción de unión entre un ligando de molécula pequeña y una proteína enzimática puede resultar en la activación o inhibición de la enzima. Si la proteína es un receptor, la unión del ligando puede resultar en agonismo o antagonismo . El acoplamiento molecular se utiliza con mayor frecuencia en el campo del diseño de fármacos ; la mayoría de los fármacos son moléculas orgánicas pequeñas , y el acoplamiento molecular se puede aplicar a:

  • Identificación de compuestos activos: el acoplamiento molecular combinado con una función de puntuación permite analizar rápidamente grandes bases de datos de fármacos potenciales mediante simulaciones computacionales para identificar moléculas que probablemente se unan a la proteína diana de interés (véase cribado virtual ). La farmacología inversa utiliza habitualmente el acoplamiento molecular para la identificación de dianas.
  • Optimización de compuestos principales: el acoplamiento molecular permite predecir dónde y con qué orientación relativa se une un ligando a una proteína (también conocido como modo o conformación de unión). Esta información, a su vez, puede utilizarse para diseñar análogos más potentes y selectivos.
  • biorremediación : el acoplamiento de ligandos proteicos también puede utilizarse para predecir contaminantes que pueden ser degradados por enzimas. [ 46 ] [ 47 ]

Véase también

Referencias

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  • Click2Drug.org - Directorio de herramientas computacionales para el diseño de fármacos.
  • Acoplamiento ligando-receptor archivado el 2 de febrero de 2019 en Wayback Machine con MOE (Molecular Operating Environment).
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