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Receptor tipo Toll 7

El receptor tipo Toll 7 , también conocido como TLR7 , es una proteína codificada en humanos por el gen TLR7 . Se encuentran ortólogos en mamíferos y aves. [ 5 ] Pertenece a la ...

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El receptor tipo Toll 7 , también conocido como TLR7 , es una proteína codificada en humanos por el gen TLR7 . Se encuentran ortólogos en mamíferos y aves. [ 5 ] Pertenece a la familia de receptores tipo Toll (TLR) y detecta ARN monocatenario.

Función

La familia TLR desempeña un papel importante en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Los TLR están altamente conservados desde Drosophila hasta los humanos y comparten similitudes estructurales y funcionales. Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se expresan en agentes infecciosos y median la producción de citocinas necesarias para el desarrollo de una inmunidad eficaz . Los distintos TLR presentan diferentes patrones de expresión. Este gen se expresa predominantemente en pulmón , placenta y bazo , y se encuentra muy cerca de otro miembro de la familia, TLR8 , en el cromosoma X humano. [ 6 ]

TLR7 reconoce el ARN monocatenario en los endosomas , una característica común de los genomas virales internalizados por macrófagos y células dendríticas . TLR7 reconoce el ARN monocatenario de virus como el VIH y el virus de la hepatitis C. [ 7 ] [ 8 ] TLR7 puede reconocer el ARN monocatenario rico en GU. [ 7 ] Sin embargo, la presencia de secuencias ricas en GU en el ARN monocatenario no es suficiente para estimular TLR7. [ 8 ]

Importancia clínica

Se ha demostrado que TLR7 desempeña un papel significativo en la patogénesis de los trastornos autoinmunes (p. ej., lupus eritematoso sistémico ), así como en la regulación de la inmunidad antiviral (p. ej., COVID-19 ). Aunque aún no se ha dilucidado por completo, mediante un cribado imparcial a escala genómica con ARN de horquilla corta (shRNA), se ha demostrado que el receptor TREML4 actúa como un regulador positivo esencial de la señalización de TLR7. En los macrófagos de ratones TREML4 -/- que son hiporreactivos a los agonistas de TLR7, los macrófagos no producen interferones de tipo I debido a una fosforilación deficiente del factor de transcripción STAT1 por la proteína quinasa activada por mitógeno p38 y a una menor captación del adaptador MYD88 por TLR7. La deficiencia de TREML4 redujo la producción de citocinas inflamatorias y autoanticuerpos en ratones MRL/lpr, lo que sugiere que TLR7 es un componente vital de la inmunidad antiviral y un factor precursor en la patogénesis de enfermedades reumáticas como el lupus eritematoso sistémico (LES). [ 9 ] Un agonista de TLR7, imiquimod (Aldara), [ 10 ] ha sido aprobado para uso tópico en el tratamiento de verrugas causadas por el virus del papiloma y para la queratosis actínica . [ 11 ] Debido a su capacidad para inducir una producción robusta de citocinas anticancerígenas como la interleucina-12 , los agonistas de TLR7 también se han investigado para la inmunoterapia del cáncer y como adyuvantes de vacunas . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Ejemplos recientes incluyen la administración de TMX-202 mediante formulación liposomal, [ 15 ] así como la administración de resiquimod mediante nanopartículas formadas a partir de beta-ciclodextrina . [ 16 ]

Variantes de TLR7 con pérdida de función

Las variantes con pérdida de función en TLR7 disminuyen la respuesta inmune innata contra la infección viral al afectar principalmente la producción de interferón . En julio de 2020, se descubrió que la deficiencia de TLR7 predispone a pacientes jóvenes, varones previamente sanos, a una infección grave por SARS-CoV-2 . [ 17 ] Más recientemente, en noviembre de 2023, se identificó una nueva variante hemicigótica con pérdida de función de TLR7 en un paciente pediátrico con deterioro neurológico grave tras la infección por COVID-19 . [ 18 ] Estos hallazgos sugieren que TLR7 no solo desempeña un papel clave en el desencadenamiento de la respuesta inmune contra la COVID-19, sino que también puede mediar las secuelas postinfecciosas en pacientes en estado crítico. [ 18 ] Se requiere más investigación para delinear completamente los mecanismos por los cuales el deterioro funcional de TLR7 influye en el proceso de la enfermedad y para explorar la eficacia potencial de dirigir esta vía en el tratamiento de la COVID-19. [ 19 ]

Variantes de TLR7 con ganancia de función

Por el contrario, la variación con ganancia de función en TLR7 altera la tolerancia inmunitaria, lo que podría aumentar el riesgo de trastornos autoinmunes. En mayo de 2022, se descubrió que las variantes de TLR7 con ganancia de función no regulada causaban lupus eritematoso sistémico y neuromielitis óptica en humanos. [ 20 ] [ 21 ]

Agonistas

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000196664 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000044583 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (septiembre de 2000). "Tres nuevos receptores tipo Toll en mamíferos: estructura genética, expresión y evolución". European Cytokine Network . 11 (3): 362– 371. PMID 11022119 . 
  6. ↑ "Entrez Gene: TLR7 receptor tipo Toll 7" .
  7. 1 2 Heil F, Hemmi H, Hochrein H, Ampenberger F, Kirschning C, Akira S, et al. (marzo de 2004). " Reconocimiento específico de especies de ARN monocatenario a través de los receptores tipo Toll 7 y 8" . Science . 303 (5663): 1526– 1529. Bibcode : 2004Sci...303.1526H . doi : 10.1126/science.1093620 . PMID 14976262. S2CID 1680581 .   
  8. 1 2 Zhang Y, El-Far M, Dupuy FP, Abdel-Hakeem MS, He Z, Procopio FA, et al. (julio de 2016). "El ARN del VHC activa las APC a través de TLR7/TLR8 mientras que el virus estimula selectivamente los macrófagos sin inducir respuestas antivirales" . Scientific Reports . 6 29447. Bibcode : 2016NatSR...629447Z . doi : 10.1038/srep29447 . PMC 4935957. PMID 27385120 .   
  9. ↑ Ramirez-Ortiz ZG, Prasad A, Griffith JW, Pendergraft WF, Cowley GS, Root DE, et al. (mayo de 2015). "El receptor TREML4 amplifica la señalización mediada por TLR7 durante las respuestas antivirales y la autoinmunidad" . Nature Immunology . 16 (5): 495– 504. doi : 10.1038/ni.3143 . PMC 4406861. PMID 25848864 .   
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Lecturas adicionales

  • Lien E, Ingalls RR (enero de 2002). "Receptores tipo Toll". Critical Care Medicine . 30 (1 Suppl): S1-11. doi : 10.1097/00003246-200201001-00001 . PMID 11782555 . 
  • Kaisho T, Akira S (febrero de 2002). "Receptores tipo Toll como receptores adyuvantes" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1589 (1): 1– 13. doi : 10.1016/S0167-4889(01)00182-3 . PMID 11909637 . 
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