Timosina beta-4

En al menos un estudio de eliminación del gen, los ratones sin timosina β4 _aún presentaban un desarrollo embrionario aparentemente normal y eran fértiles en la edad adulta (a diferencia de un estudio de eliminación anterior). Esto pone en duda la importancia de la proteína para el desarrollo. ^{[ 10 ]}

La timosina β ₄ se consideró inicialmente una hormona tímica. Sin embargo, esto cambió cuando se descubrió que forma un complejo 1:1 con la actina G (globular) y está presente en alta concentración en una amplia gama de tipos de células de mamíferos. ^{[ 11 ]} Cuando es apropiado, los monómeros de actina G se polimerizan para formar actina F (filamentosa), que, junto con otras proteínas que se unen a la actina, comprenden los microfilamentos celulares . La formación del complejo con β-timosina por la actina G (= "secuestro") se opone a esto.

Debido a su abundancia en el citosol y su capacidad para unirse a la actina G pero no a la actina F, la timosina β ₄ se considera la principal proteína secuestradora de actina en muchos tipos celulares. La timosina β ₄ funciona como un amortiguador para la actina monomérica, como se representa en la siguiente reacción: ^{[ 12 ]}

Actina F ↔ Actina G + Timosina β ₄ ↔ Actina G/Timosina β ₄

La liberación de monómeros de actina G a partir de la timosina β ₄ se produce como parte del mecanismo que impulsa la polimerización de la actina en la función normal del citoesqueleto en la morfología y la motilidad celular .

La secuencia LKKTET, que comienza en el residuo 17 de la secuencia de 43 aminoácidos de la timosina beta-4, y que está fuertemente conservada entre todas las β-timosinas, junto con una secuencia similar en los dominios WH2, se denomina frecuentemente "motivo de unión a la actina" de estas proteínas, aunque el modelado basado en cristalografía de rayos X ha demostrado que prácticamente toda la longitud de la secuencia de la β-timosina interactúa con la actina en el complejo actina-timosina. ^{[ 13 ]}

Además de su función intracelular como principal molécula secuestradora de actina en las células de muchos animales multicelulares, la timosina β4 _muestra una gama de efectos notablemente diversa cuando está presente en el fluido que rodea a las células del tejido animal. En conjunto, estos efectos sugieren que la timosina desempeña un papel general en la regeneración tisular. Esto ha dado lugar a diversas aplicaciones terapéuticas posibles, y varias de ellas ya se han extendido a modelos animales y ensayos clínicos en humanos.

Se considera improbable que la timosina β4 _ejerza todos estos efectos mediante el secuestro intracelular de la actina G. Esto requeriría su captación por las células y, además, en la mayoría de los casos, las células afectadas ya presentan concentraciones intracelulares sustanciales.

Las diversas actividades relacionadas con la reparación tisular pueden depender de interacciones con receptores muy distintos de la actina y que poseen dominios extracelulares de unión a ligandos. Esta multifuncionalidad, o "promiscuidad de asociación", de las proteínas se ha denominado " funcionamiento multifuncional de las proteínas " . ^{[ 14 ]} Las proteínas como las timosinas, que carecen de una estructura plegada estable en solución acuosa, se conocen como proteínas intrínsecamente desestructuradas (PI). Debido a que las PI adquieren estructuras plegadas específicas solo al unirse a sus proteínas asociadas, ofrecen posibilidades especiales para la interacción con múltiples socios. ^{[ 15 ]} Un posible receptor extracelular de alta afinidad por la timosina β4 _{es la subunidad β de} la ATP sintasa ubicada en la superficie celular , lo que permitiría que la timosina extracelular señalice a través de un receptor purinérgico . ^{[ 16 ]}

Algunas de las múltiples actividades de la timosina β ₄ no relacionadas con la actina pueden estar mediadas por un tetrapéptido escindido enzimáticamente de su extremo N, N-acetil-ser-asp-lys-pro, con nombres comerciales Seraspenide o Goralatide, más conocido como un inhibidor de la proliferación de células madre hematopoyéticas (precursoras de células sanguíneas) de la médula ósea .

Estudios con cultivos celulares y experimentos con animales han demostrado que la administración de timosina β4 _puede promover la migración celular, la formación de vasos sanguíneos, la maduración de células madre, la supervivencia de diversos tipos celulares y la disminución de la producción de citocinas proinflamatorias . Estas múltiples propiedades han impulsado una serie de ensayos clínicos en curso a nivel mundial sobre la posible eficacia de la timosina β4 _para promover la reparación de heridas en la piel, la córnea y el corazón. ^{[ 17 ]}

Estas propiedades regeneradoras de tejido de la timosina β ₄ podrían contribuir, en última instancia, a la reparación del músculo cardíaco humano dañado por cardiopatías e infartos. En ratones, se ha demostrado que la administración de timosina β ₄ estimula la formación de nuevas células musculares cardíacas a partir de células precursoras inactivas presentes en la capa externa del corazón adulto, ^{[ 18 ]} induce la migración de estas células al músculo cardíaco ^{[ 19 ]} y recluta nuevos vasos sanguíneos dentro del músculo. ^{[ 20 ]}

En 1999, investigadores de la Universidad de Glasgow descubrieron que un derivado oxidado de la timosina β4 ₍ el sulfóxido , en el que se añade un átomo de oxígeno a la metionina cerca del extremo N-terminal) ejercía varios efectos potencialmente antiinflamatorios sobre los leucocitos neutrófilos . Promovía su dispersión desde un foco, inhibía su respuesta a un pequeño péptido ( F-Met -Leu-Phe) que los atrae a los sitios de infección bacteriana y reducía su adhesión a las células endoteliales . (La adhesión a las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos es un requisito previo para que estas células abandonen el torrente sanguíneo e invadan el tejido infectado). Un posible papel antiinflamatorio del sulfóxido de β4 _se vio respaldado por el hallazgo del grupo de que contrarrestaba la inflamación inducida artificialmente en ratones.

El grupo identificó por primera vez el sulfóxido de timosina como un factor activo en el fluido de cultivo de células que respondían al tratamiento con una hormona esteroidea , lo que sugiere que su formación podría formar parte del mecanismo por el cual los esteroides ejercen efectos antiinflamatorios. La timosina β4 extracelular _se oxidaría fácilmente a sulfóxido in vivo en los sitios de inflamación, mediante el estallido respiratorio . ^{[ 21 ]}

La timosina β4 _induce la actividad de la enzima terminal deoxinucleotidil transferasa en poblaciones de timocitos ( linfocitos derivados del timo ). Esto sugiere que el péptido podría contribuir a la maduración de estas células. ^{[ 9 ]}