Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Trabajo extra de proteínas

Estructura cristalográfica del citocromo P450 de la bacteria S. coelicolor (esquema de colores del arcoíris, extremo N = azul, extremo C = rojo) complejizado con el cofactor hem...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Estructura cristalográfica del citocromo P450 de la bacteria S. coelicolor (esquema de colores del arcoíris, extremo N = azul, extremo C = rojo) complejizado con el cofactor hemo ( esferas magenta ) y dos moléculas de su sustrato endógeno epi-isozizaeno como esferas naranjas y cian, respectivamente. El sustrato de color naranja reside en el sitio de la monooxigenasa , mientras que el sustrato de color cian ocupa el sitio de entrada del sustrato. Un sitio desocupado de la sintasa de terpenos se indica con la flecha naranja. [ 1 ]

La multifuncionalidad proteica es un fenómeno por el cual una proteína puede realizar más de una función. [ 2 ] Es un ejemplo de compartición genética. [ 3 ] [ 4 ]

Las proteínas ancestrales multifuncionales originalmente poseían una sola función, pero, a través de la evolución , adquirieron funciones adicionales. Muchas de estas proteínas son enzimas ; otras son receptores , canales iónicos o chaperonas . La función primaria más común de las proteínas multifuncionales es la catálisis enzimática , pero estas enzimas han adquirido funciones secundarias no enzimáticas. Algunos ejemplos de funciones secundarias de las proteínas multifuncionales, además de la catálisis, incluyen la transducción de señales , la regulación transcripcional , la apoptosis , la motilidad y las funciones estructurales. [ 5 ]

La multifuncionalidad proteica se da ampliamente en la naturaleza. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] La multifuncionalidad proteica mediante el intercambio de genes difiere del uso de un solo gen para generar diferentes proteínas por empalme alternativo de ARN , reordenamiento de ADN o procesamiento postraduccional . También difiere de la multifuncionalidad de la proteína, en la que esta posee múltiples dominios, cada uno con una función distinta. La multifuncionalidad proteica mediante el intercambio de genes implica que un gen puede adquirir y mantener una segunda función sin duplicación génica y sin pérdida de la función primaria. Dichos genes están sujetos a dos o más restricciones selectivas completamente diferentes. [ 9 ]

Se han utilizado diversas técnicas para descubrir funciones secundarias en las proteínas. La detección de una proteína en ubicaciones inesperadas dentro de las células, los tipos celulares o los tejidos puede sugerir que dicha proteína tiene una función secundaria. Además, la homología de secuencia o estructura de una proteína puede utilizarse para inferir tanto sus funciones primarias como sus funciones secundarias.

Los ejemplos mejor estudiados de compartición genética son las cristalinas . Estas proteínas, cuando se expresan en niveles bajos en muchos tejidos, funcionan como enzimas, pero cuando se expresan en niveles altos en el tejido ocular, se empaquetan densamente y, por lo tanto, forman lentes. Si bien el reconocimiento de la compartición genética es relativamente reciente (el término se acuñó en 1988, después de que se descubriera que las cristalinas en pollos y patos eran idénticas a enzimas identificadas por separado), estudios recientes han encontrado muchos ejemplos en todo el mundo vivo. Joram Piatigorsky ha sugerido que muchas o todas las proteínas exhiben compartición genética en cierta medida, y que la compartición genética es un aspecto clave de la evolución molecular . [ 10 ] : 1–7 Los genes que codifican las cristalinas deben mantener secuencias para la función catalítica y la función de mantenimiento de la transparencia. [ 9 ]

El trabajo extralaboral inapropiado es un factor que contribuye a algunas enfermedades genéticas, y proporciona un posible mecanismo por el cual las bacterias pueden volverse resistentes a los antibióticos. [ 11 ]

Descubrimiento

La primera observación de una proteína con múltiples funciones fue realizada a finales de la década de 1980 por Joram Piatigorsky y Graeme Wistow durante su investigación sobre las enzimas cristalinas . Piatigorsky determinó que la conservación y la variabilidad de la cristalina del cristalino se deben a otras funciones secundarias fuera del cristalino. [ 12 ] Originalmente, Piatigorsky denominó a estas proteínas proteínas de "compartición genética", pero la descripción coloquial de "funciones secundarias " fue aplicada posteriormente a las proteínas por Constance Jeffery en 1999 [ 13 ] para establecer una similitud entre las proteínas multitarea y las personas que tienen dos trabajos. [ 14 ] La frase "compartición genética" es ambigua, ya que también se utiliza para describir la transferencia horizontal de genes ; por lo tanto, la frase "funciones secundarias de las proteínas" se ha convertido en la descripción preferida para las proteínas con más de una función. [ 14 ]

Evolución

Se cree que las proteínas multifuncionales surgieron mediante la evolución , a través de la cual las proteínas monofuncionales adquirieron la capacidad de realizar múltiples funciones. Con las alteraciones, gran parte del espacio no utilizado de la proteína puede proporcionar nuevas funciones. [ 11 ] Muchas proteínas multifuncionales son el resultado de la fusión genética de dos genes de función única. [ 15 ] Alternativamente, un solo gen puede adquirir una segunda función, ya que el sitio activo de la proteína codificada suele ser pequeño en comparación con el tamaño total de la proteína, dejando un espacio considerable para albergar un segundo sitio funcional. En una tercera alternativa, el mismo sitio activo puede adquirir una segunda función a través de mutaciones en dicho sitio.

El desarrollo de proteínas multifuncionales puede ser evolutivamente favorable para el organismo, ya que una sola proteína puede realizar el trabajo de múltiples proteínas, conservando los aminoácidos y la energía necesarios para sintetizar estas proteínas. [ 13 ] Sin embargo, no existe una teoría universalmente aceptada que explique por qué evolucionaron las proteínas con múltiples funciones. [ 13 ] [ 14 ] Si bien el uso de una proteína para realizar múltiples funciones parece ventajoso porque mantiene el genoma pequeño, podemos concluir que probablemente esta no sea la razón de la multifuncionalidad debido a la gran cantidad de ADN no codificante . [ 14 ]

Funciones

Muchas proteínas catalizan reacciones químicas . Otras cumplen funciones estructurales, de transporte o de señalización. Además, numerosas proteínas tienen la capacidad de agregarse en estructuras supramoleculares . Por ejemplo, un ribosoma está compuesto por 90 proteínas y ARN .

Varias de las proteínas con funciones secundarias actualmente conocidas derivan evolutivamente de enzimas altamente conservadas , también llamadas enzimas ancestrales. Se especula frecuentemente que estas enzimas han desarrollado funciones secundarias. Dado que las proteínas altamente conservadas están presentes en muchos organismos diferentes, esto aumenta la probabilidad de que desarrollen funciones secundarias. [ 14 ] Una alta proporción de enzimas involucradas en la glucólisis , una vía metabólica universal ancestral, exhiben comportamiento de funciones secundarias. Además, se ha sugerido que hasta 7 de cada 10 proteínas en la glucólisis y 7 de cada 8 enzimas del ciclo del ácido tricarboxílico exhiben comportamiento de funciones secundarias. [ 5 ]

Un ejemplo de enzima con funciones múltiples es la piruvato carboxilasa . Esta enzima cataliza la carboxilación del piruvato en oxalacetato , reponiendo así el ciclo del ácido tricarboxílico . Sorprendentemente, en especies de levadura como H. polymorpha y P. pastoris , la piruvato carboxilasa también es esencial para la correcta localización y ensamblaje de la proteína peroxisomal alcohol oxidasa (AO). La AO, la primera enzima del metabolismo del metanol, es una flavoenzima homo-octamérica . En células de tipo silvestre, esta enzima está presente como octámeros de AO enzimáticamente activos en la matriz peroxisomal . Sin embargo, en células que carecen de piruvato carboxilasa, los monómeros de AO se acumulan en el citosol, lo que indica que la piruvato carboxilasa tiene una segunda función completamente independiente en el ensamblaje y la importación. La función en la importación/ensamblaje de AO es totalmente independiente de la actividad enzimática de la piruvato carboxilasa, ya que se pueden introducir sustituciones de aminoácidos que inactivan completamente la actividad enzimática de la piruvato carboxilasa, sin afectar su función en el ensamblaje e importación de AO. Por el contrario, se conocen mutaciones que bloquean la función de esta enzima en la importación y ensamblaje de AO, pero no tienen efecto sobre la actividad enzimática de la proteína. [ 14 ]

La proteína antioxidante tiorredoxina de E. coli es otro ejemplo de proteína multifuncional. Tras la infección con el bacteriófago T7 , la tiorredoxina de E. coli forma un complejo con la ADN polimerasa T7 , lo que resulta en una replicación del ADN T7 mejorada, un paso crucial para una infección exitosa por T7. La tiorredoxina se une a un bucle en la ADN polimerasa T7 para unirse con mayor fuerza al ADN. La función antioxidante de la tiorredoxina es completamente autónoma e independiente de la replicación del ADN T7, en la cual la proteína probablemente cumple su función. [ 14 ]

ADT2 y ADT5 son otros ejemplos de proteínas multifuncionales presentes en las plantas. Ambas proteínas participan en la biosíntesis de fenilalanina, al igual que todas las demás ADT. Sin embargo, ADT2, junto con FtsZ, es necesaria para la división de los cloroplastos, y ADT5 es transportada al núcleo por los estromulos . [ 16 ]

Ejemplos

Mechanisms

Crystallographic structure of aconitase[19]

In many cases, the functionality of a protein not only depends on its structure, but also its location. For example, a single protein may have one function when found in the cytoplasm of a cell, a different function when interacting with a membrane, and yet a third function if excreted from the cell. This property of moonlighting proteins is known as "differential localization".[20] For example, in higher temperatures DegP (HtrA) will function as a protease by the directed degradation of proteins and in lower temperatures as a chaperone by assisting the non-covalent folding or unfolding and the assembly or disassembly of other macromolecular structures.[11] Furthermore, moonlighting proteins may exhibit different behaviors not only as a result of its location within a cell, but also the type of cell that the protein is expressed in.[20] Multifunctionality could also be as a consequence of differential post translational modifications (PTMs).[21] In the case of the glycolytic enzyme glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) alterations in the PTMs have been shown to be associated with higher order multi functionality.[22][23]

Otros métodos mediante los cuales las proteínas pueden tener funciones duales son cambiando su estado oligomérico , alterando las concentraciones del ligando o sustrato de la proteína, utilizando sitios de unión alternativos o, finalmente, mediante la fosforilación . Un ejemplo de una proteína que muestra una función diferente en distintos estados oligoméricos es la piruvato quinasa , que exhibe actividad metabólica como tetrámero y actividad de unión a la hormona tiroidea como monómero. Los cambios en las concentraciones de ligandos o sustratos pueden causar un cambio en la función de una proteína. Por ejemplo, en presencia de altas concentraciones de hierro, la aconitasa funciona como enzima, mientras que a bajas concentraciones de hierro, la aconitasa funciona como una proteína de unión al elemento sensible al hierro (IREBP) para aumentar la captación de hierro. Las proteínas también pueden realizar funciones separadas mediante el uso de sitios de unión alternativos que realizan diferentes tareas. Un ejemplo de esto es la ceruloplasmina , una proteína que funciona como oxidasa en el metabolismo del cobre y también como glutatión peroxidasa independiente del cobre . Por último, la fosforilación a veces puede provocar un cambio en la función de una proteína multifuncional. Por ejemplo, la fosforilación de la fosfoglucosa isomerasa (PGI) en Ser-185 por la proteína quinasa CK2 hace que deje de funcionar como enzima, aunque conserva su función como factor de motilidad autocrina . [ 5 ] Por lo tanto, cuando se produce una mutación que inactiva una función de una proteína multifuncional, las demás funciones no necesariamente se ven afectadas. [ 14 ]

Se han determinado las estructuras cristalinas de varias proteínas multifuncionales, como la endonucleasa de homing/maturasa I-AniI [24] y la prolina deshidrogenasa/factor de transcripción PutA [25] [ 26 ] . Un análisis de estas estructuras cristalinas ha demostrado que las proteínas multifuncionales pueden realizar ambas funciones simultáneamente o, mediante cambios conformacionales , alternar entre dos estados, cada uno capaz de realizar una función distinta. Por ejemplo, la proteína DegP participa en la proteólisis a temperaturas elevadas y en funciones de replegamiento a temperaturas más bajas [ 26 ] . Por último, estas estructuras cristalinas han demostrado que la segunda función puede afectar negativamente a la primera en algunas proteínas multifuncionales. Como se observa en la ε-cristalina, la segunda función de una proteína puede alterar su estructura, disminuyendo su flexibilidad, lo que a su vez puede afectar la actividad enzimática [ 26 ] .

Métodos de identificación

Las proteínas con funciones secundarias generalmente se han identificado por casualidad, ya que no existe un procedimiento claro para identificar dichas funciones. A pesar de estas dificultades, el número de proteínas con funciones secundarias descubiertas está aumentando rápidamente. Además, estas proteínas parecen ser abundantes en todos los reinos de la vida. [ 14 ]

Se han empleado diversos métodos para determinar la función de una proteína, incluyendo funciones secundarias. Por ejemplo, la distribución tisular, celular o subcelular de una proteína puede proporcionar indicios sobre su función. La PCR en tiempo real se utiliza para cuantificar el ARNm y, por lo tanto, inferir la presencia o ausencia de una proteína específica codificada por dicho ARNm en diferentes tipos celulares. Alternativamente, la inmunohistoquímica o la espectrometría de masas pueden utilizarse para detectar directamente la presencia de proteínas y determinar en qué localizaciones subcelulares, tipos celulares y tejidos se expresa una proteína específica.

La espectrometría de masas puede utilizarse para detectar proteínas en función de su relación masa-carga . Debido al empalme alternativo y a la modificación postraduccional , la identificación de proteínas basándose únicamente en la masa del ion precursor resulta muy difícil. Sin embargo , la espectrometría de masas en tándem , en la que cada uno de los picos precursores se fragmenta a su vez, puede utilizarse para identificar proteínas de forma inequívoca. Por lo tanto, la espectrometría de masas en tándem es una de las herramientas utilizadas en proteómica para identificar la presencia de proteínas en diferentes tipos celulares o localizaciones subcelulares. Si bien la presencia de una proteína con funciones múltiples en una localización inesperada puede complicar los análisis rutinarios, al mismo tiempo, la detección de una proteína en complejos multiproteicos o localizaciones inesperadas sugiere que dicha proteína podría tener una función adicional. [ 20 ] Además, la espectrometría de masas puede utilizarse para determinar si una proteína presenta altos niveles de expresión que no se correlacionan con la actividad metabólica medida de la enzima. Estos niveles de expresión pueden indicar que la proteína desempeña una función diferente a la previamente conocida. [ 5 ]

La estructura de una proteína también puede ayudar a determinar sus funciones. A su vez, la estructura proteica puede dilucidarse mediante diversas técnicas, como la cristalografía de rayos X o la RMN . La interferometría de doble polarización puede utilizarse para medir cambios en la estructura proteica, lo que también puede proporcionar indicios sobre la función de la proteína. Finalmente, la aplicación de enfoques de biología de sistemas [ 27 ] , como la interactómica, ofrece pistas sobre la función de una proteína en función de con qué interactúa.

Multifuncionalidad de orden superior

En el caso de la enzima glucolítica gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), además de su gran número de funciones alternativas, también se ha observado que puede participar en la misma función por múltiples vías (multifuncionalidad dentro de la multifuncionalidad). Por ejemplo, en su papel en el mantenimiento de la homeostasis del hierro celular, la GAPDH puede importar o expulsar hierro de las células. Además, en el caso de sus actividades de importación de hierro, puede transportar a las células holotransferrina, así como la molécula relacionada lactoferrina, por múltiples vías. [ 28 ]

Cristalinas

Una cristalina de patos que exhibe actividad de argininosuccinato liasa y es un componente estructural clave en los cristalinos de los ojos, un ejemplo de intercambio de genes.

En el caso de las cristalinas , los genes deben mantener secuencias para la función catalítica y la función de mantenimiento de la transparencia. [ 9 ] Las abundantes cristalinas del cristalino se han considerado generalmente como proteínas estáticas que desempeñan un papel estrictamente estructural en la transparencia y la catarata . [ 29 ] Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las cristalinas del cristalino son mucho más diversas de lo que se creía anteriormente y que muchas están relacionadas o son idénticas a enzimas metabólicas y proteínas de estrés que se encuentran en numerosos tejidos. [ 30 ] A diferencia de otras proteínas que realizan tareas altamente especializadas, como la globina o la rodopsina , las cristalinas son muy diversas y muestran numerosas diferencias entre especies. Esencialmente, todos los cristalinos de vertebrados contienen representantes de las cristalinas α y β/γ, las "cristalinas ubicuas", que a su vez son heterogéneas, y solo unas pocas especies o grupos taxonómicos seleccionados utilizan proteínas completamente diferentes como cristalinas del cristalino. Esta paradoja de que las cristalinas estén altamente conservadas en su secuencia, pero sean extremadamente diversas en número y distribución, demuestra que muchas cristalinas tienen funciones vitales fuera del cristalino y la córnea, y esta multifuncionalidad de las cristalinas se logra mediante funciones secundarias. [ 31 ]

Regulación genética

El reclutamiento de cristalinas puede ocurrir por cambios en la regulación génica que conducen a una alta expresión en el cristalino. Un ejemplo de ello es la glutatión S-transferasa/S11-cristalina, que se especializó para la expresión en el cristalino mediante cambios en la regulación génica y duplicación génica . El hecho de que factores de transcripción similares, como Pax-6 y los receptores de ácido retinoico, regulen diferentes genes cristalinos, sugiere que la expresión específica del cristalino ha desempeñado un papel crucial en el reclutamiento de proteínas multifuncionales como las cristalinas. El reclutamiento de cristalinas ha ocurrido tanto con como sin duplicación génica, y se ha producido una duplicación génica en tándem entre algunas cristalinas, con una de las copias especializada para la expresión en el cristalino. Las α-cristalinas ubicuas y las δ-cristalinas de las aves son dos ejemplos. [ 32 ]

Alfa cristalinas

Las α-cristalinas, que contribuyeron al descubrimiento de las cristalinas como proteínas prestadas, [ 33 ] han apoyado continuamente la teoría del intercambio genético y han ayudado a delinear los mecanismos utilizados para dicho intercambio. Existen dos genes de α-cristalina (αA y αB), que son aproximadamente un 55% idénticos en su secuencia de aminoácidos. [ 30 ] Estudios de expresión en células no cristalinas mostraron que la αB-cristalina, además de ser una proteína funcional del cristalino, es una proteína de choque térmico pequeña funcional. [ 34 ] La αB-cristalina se induce por el calor y otros estrés fisiológico, y puede proteger a las células de temperaturas elevadas [ 35 ] y estrés hipertónico. [ 36 ] La αB-cristalina también se sobreexpresa en muchas patologías, incluidas enfermedades neurodegenerativas , fibroblastos de pacientes con síndrome de Werner que muestran senescencia prematura y anomalías del crecimiento. Además de sobreexpresarse en condiciones anormales, la αB-cristalina se expresa constitutivamente en el corazón, el músculo esquelético, el riñón, el pulmón y muchos otros tejidos. [ 37 ] A diferencia de la αB-cristalina, salvo por una expresión de bajo nivel en el timo, el bazo y la retina, [ 38 ] la αA-cristalina está altamente especializada para su expresión en el cristalino [ 39 ] y no es inducible por estrés. Sin embargo, al igual que la αB-cristalina, también puede funcionar como chaperona molecular y proteger contra el estrés térmico.

Cristalinas beta/gamma

Las β/γ-cristalinas se diferencian de las α-cristalinas en que constituyen una gran familia multigénica. Otras proteínas, como la cubierta de esporas bacterianas, una proteína de quiste de moho mucilaginoso y una proteína específica de diferenciación epidérmica, contienen los mismos motivos de llave griega y se incluyen dentro de la superfamilia de las β/γ-cristalinas. Esta relación respalda la idea de que las β/γ-cristalinas se han reclutado mediante un mecanismo de intercambio genético. Sin embargo, salvo algunos informes, aún no se ha descubierto una función no refractaria de las β/γ-cristalinas. [ 31 ]

Cristalinas corneales

Al igual que el cristalino , la córnea es un tejido transparente y avascular derivado del ectodermo , responsable de enfocar la luz en la retina . Sin embargo, a diferencia del cristalino, la refracción de la córnea depende de la interfaz aire-célula y su curvatura. Estudios inmunológicos iniciales demostraron que la BCP 54 constituye entre el 20 % y el 40 % de la proteína soluble total en la córnea bovina. [ 40 ] Estudios posteriores indicaron que la BCP 54 es ALDH3, una enzima citosólica inducible por tumores y xenobióticos, presente en humanos, ratas y otros mamíferos. [ 41 ]

Funciones no refractivas de las cristalinas en el cristalino y la córnea.

Si bien es evidente que el intercambio genético dio como resultado que muchas cristalinas del cristalino fueran proteínas multifuncionales, aún se desconoce hasta qué punto las cristalinas utilizan sus propiedades no refractivas en el cristalino, o sobre qué base fueron seleccionadas. Las α-cristalinas proporcionan un caso convincente de una cristalina del cristalino que utiliza su capacidad no refractiva dentro del cristalino para prevenir la agregación de proteínas bajo una variedad de estrés ambiental [ 42 ] y para proteger contra la inactivación enzimática por modificaciones postraduccionales como la glicación . [ 43 ] Las α-cristalinas también pueden desempeñar un papel funcional en la estabilidad y remodelación del citoesqueleto durante la diferenciación de las células de fibra en el cristalino. [ 44 ] En la córnea, también se sugiere que ALDH3 es responsable de la absorción de la luz UV-B. [ 45 ]

Coevolución del cristalino y la córnea mediante intercambio genético

Basándose en las similitudes entre el cristalino y la córnea, como la abundancia de enzimas hidrosolubles y su origen ectodérmico, se cree que ambos coevolucionaron como una "unidad de refracción". El intercambio genético maximizaría la transmisión y refracción de la luz hacia la retina mediante esta unidad. Diversos estudios han demostrado que muchas enzimas/proteínas hidrosolubles expresadas por la córnea son idénticas a las cristalinas del cristalino específicas de cada taxón, como ALDH1A1/η-cristalina, α-enolasa/τ-cristalina y lactato deshidrogenasa/β-cristalina. Asimismo, el epitelio corneal de los anuros , capaz de transdiferenciarse para regenerar el cristalino, expresa abundantemente las cristalinas ubicuas α, β y γ, además de la cristalina α-enolasa/τ-cristalina específica de cada taxón. En general, la similitud en la expresión de estas proteínas en la córnea y el cristalino, tanto en abundancia como en especificidad taxonómica, respalda la idea de la coevolución del cristalino y la córnea a través del intercambio de genes. [ 46 ]

Relación con conceptos similares

El intercambio genético está relacionado con varios conceptos de genética, evolución y biología molecular, pero es distinto de ellos. El intercambio genético implica múltiples efectos del mismo gen, pero a diferencia de la pleiotropía , necesariamente conlleva funciones separadas a nivel molecular. Un gen puede presentar pleiotropía cuando la función de una sola enzima afecta a múltiples rasgos fenotípicos ; las mutaciones de un gen compartido podrían afectar potencialmente solo a un rasgo. La duplicación génica seguida de mutación diferencial es otro fenómeno que se considera un elemento clave en la evolución de la función proteica, pero en el intercambio genético no hay divergencia de la secuencia genética cuando las proteínas adquieren nuevas funciones; el polipéptido único asume nuevos roles conservando los antiguos. El empalme alternativo puede dar lugar a la producción de múltiples polipéptidos (con múltiples funciones) a partir de un solo gen, pero por definición, el intercambio genético implica múltiples funciones de un solo polipéptido. [ 10 ] : 8–14

Importancia clínica

Las múltiples funciones de las proteínas multifuncionales complican la determinación del fenotipo a partir del genotipo , [ 5 ] lo que dificulta el estudio de los trastornos metabólicos hereditarios .

Se sospecha que los fenotipos complejos de varios trastornos son causados ​​por la participación de proteínas multifuncionales. La proteína GAPDH tiene al menos 11 funciones documentadas, una de las cuales es la apoptosis. La apoptosis excesiva está implicada en muchas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington , la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson , así como en la isquemia cerebral . En un caso, se encontró GAPDH en las neuronas degeneradas de individuos con enfermedad de Alzheimer. [ 5 ]

Aunque no hay suficiente evidencia para llegar a conclusiones definitivas, existen ejemplos bien documentados de proteínas multifuncionales que desempeñan un papel en las enfermedades. Una de estas enfermedades es la tuberculosis . Una proteína multifuncional en M. tuberculosis tiene una función que contrarresta los efectos de los antibióticos. [ 11 ] [ 14 ] Específicamente, la bacteria adquiere resistencia a los antibióticos contra la ciprofloxacina por la sobreexpresión de la glutamato racemasa in vivo . [ 11 ] Se ha demostrado que la GAPDH localizada en la superficie de las micobacterias patógenas captura y transporta la transferrina, la proteína transportadora de hierro de los mamíferos, al interior de las células, lo que resulta en la adquisición de hierro por parte del patógeno. [ 47 ]

Véase también

  • Logotipo de Wikimedia CommonsContenido multimedia relacionado con las proteínas Moonlighting en Wikimedia Commons.
  • base de datos moonlightingproteins.org

Referencias

  1. ↑ PDB : 3EL3 ​;Zhao B, Lei L, Vassylyev DG, Lin X, Cane DE, Kelly SL, Yuan H, Lamb DC, Waterman MR (dic. 2009). "Estructura cristalina de la albaflavenona monooxigenasa que contiene un sitio activo de terpeno sintasa de doble función" . The Journal of Biological Chemistry . 284 (52): 36711–9 . doi : 10.1074/jbc.M109.064683 . PMC 2794785. PMID 19858213 .  
  2. ↑ Jeffery CJ (agosto de 2003). "Proteínas con funciones secundarias: proteínas antiguas aprendiendo trucos nuevos". Trends in Genetics . 19 (8): 415–7 . doi : 10.1016/S0168-9525(03)00167-7 . PMID 12902157 . 
  3. ↑ Jeffery, Constance J (enero de 2003). "Proteínas multifuncionales: ejemplos de compartición de genes" . Annals of Medicine . 35 (1): 28– 35. doi : 10.1080/07853890310004101 . ISSN 0785-3890 . PMID 12693610. S2CID 42033757 .   
  4. ↑ Cvekl, Ales; Zheng, Deyou (2009). "Compartición de genes y evolución" . Genómica Humana . 4 (1): 66. doi : 10.1186/1479-7364-4-1-66 . ISSN 1479-7364 . PMC 3500190 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 Sriram G, Martinez JA, McCabe ER, Liao JC, Dipple KM (junio de 2005). " Trastornos monogénicos: ¿qué papel podrían desempeñar las enzimas multifuncionales?" . American Journal of Human Genetics . 76 (6): 911– 24. doi : 10.1086/430799 . PMC 1196451. PMID 15877277 .  
  6. ↑ Jia, Baolei; Cheong, Gang-Won; Zhang, Shihong (2013-03-01). "Enzimas multifuncionales en arqueas: promiscuidad y luz de luna". Extremophiles . 17 (2): 193– 203. doi : 10.1007/s00792-012-0509-1 . ISSN 1433-4909 . PMID 23283522 . S2CID 254082728 .   
  7. ↑ Su, Bo; Qian, Zhuang; Li, Tianshu; Zhou, Yuwei; Wong, Aloysius (2019-04-25). "PlantMP: una base de datos para proteínas vegetales multifuncionales" . Database : The Journal of Biological Databases and Curation . 2019 baz050. doi : 10.1093/database/baz050 . ISSN 1758-0463 . PMC 6482322. PMID 31032837 .   
  8. ^ Arvizu-Rubio, Verania J.; García-Carnero, Laura C.; Mora-Montes, Héctor Manuel (2022-09-13). "Proteínas de pluriempleo en hongos de relevancia médica" . PeerJ . 10e14001 . doi : 10.7717/peerj.14001 . ISSN 2167-8359 . PMC 9480056 . PMID 36117533 .   
  9. 1 2 3 Piatigorsky J, Wistow GJ (abril de 1989). "Enzimas/cristalinas: el intercambio de genes como estrategia evolutiva". Cell . 57 ( 2): 197– 9. doi : 10.1016/0092-8674(89)90956-2 . PMID 2649248. S2CID 37453649 .  
  10. 1 2 Piatigorsky J (2007). Intercambio de genes y evolución: la diversidad de las funciones proteicas . Cambridge: Harvard University Press. ISBN 978-0-674-02341-3.
  11. 1 2 3 4 5 Sengupta S, Ghosh S, Nagaraja V (septiembre de 2008). "Función secundaria de la glutamato racemasa de Mycobacterium tuberculosis: la racemización y la inhibición de la ADN girasa son dos actividades independientes de la enzima" . Microbiology . 154 (Pt 9): 2796–803 . doi : 10.1099/mic.0.2008/020933-0 . PMID 18757813 . 
  12. ↑ Piatigorsky J, O'Brien WE, Norman BL, Kalumuck K, Wistow GJ, Borras T, Nickerson JM, Wawrousek EF (mayo de 1988). "Compartición de genes por delta-cristalina y argininosuccinato liasa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (10): 3479– 83. Bibcode : 1988PNAS...85.3479P . doi : 10.1073 / pnas.85.10.3479 . PMC 280235. PMID 3368457 .  
  13. 1 2 3 Jeffery CJ (enero de 1999). "Proteínas multifuncionales". Trends in Biochemical Sciences . 24 (1): 8– 11. doi : 10.1016/S0968-0004(98)01335-8 . PMID 10087914 . 
  14. ^ Huberts DH , van der Klei IJ ( abril de 2010 ) . "Proteínas pluriempleadas: un modo intrigante de multitarea" (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1803 (4): 520– 5. doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.01.022 . hdl : 11370/ee6b657b-f56b-49a0-8f0e-7d4f758c829d . PMID 20144902 . 
  15. ↑ Gancedo C, Flores CL (marzo de 2008). " Proteínas multifuncionales en levaduras" . Microbiology and Molecular Biology Reviews . 72 (1): 197–210 , tabla de contenido. doi : 10.1128/MMBR.00036-07 . PMC 2268286. PMID 18322039 .  
  16. ↑ Bross CD, Howes TR, Abolhassani Rad S, Kljakic O, Kohalmi SE (marzo de 2017). "La localización subcelular de las deshidratasas de arogenato de Arabidopsis sugiere funciones novedosas y no enzimáticas" . Journal of Experimental Botany . 68 (7): 1425– 1440. doi : 10.1093/jxb/erx024 . PMC 5444438. PMID 28338876 .  
  17. ↑ Rudolph, Johannes; Luger, Karolin (2020-07-03). "La vida secreta de las histonas". Science . 369 (6499): 33. Bibcode : 2020Sci...369...33R . doi : 10.1126/science.abc8242 . ISSN 0036-8075 . PMID 32631882 . S2CID 220304739 .   
  18. ↑ Dow, GR; Rankin, RJ; Saunders, BW (1992). "Fiebre por mordedura de rata". The New Zealand Medical Journal . 105 (931): 133. PMID 1560927 . 
  19. ↑ Lauble H, Kennedy MC, Beinert H, Stout CD (abril de 1994). "Estructuras cristalinas de la aconitasa con trans-aconitato y nitrocitrato unidos". Journal of Molecular Biology . 237 (4): 437– 51. doi : 10.1006/jmbi.1994.1246 . PMID 8151704 . 
  20. 1 2 3 Jeffery CJ (noviembre-diciembre de 2005). "Espectrometría de masas y la búsqueda de proteínas con funciones múltiples". Mass Spectrometry Reviews . 24 (6): 772– 82. Bibcode : 2005MSRv...24..772J . doi : 10.1002/mas.20041 . PMID 15605385 . 
  21. ↑ Seidler NW (2013). "Biología básica de GAPDH". GAPDH: Propiedades biológicas y diversidad . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 985. págs. 1–36 . doi : 10.1007/978-94-007-4716-6_1 . ISBN   978-94-007-4715-9. PMID 22851445 . 
  22. ↑ Sheokand N, Malhotra H, Kumar S, Tillu VA, Chauhan AS, Raje CI, Raje M (octubre de 2014). "La GAPDH de superficie celular con función de mediadora recluta apotransferrina para efectuar la salida de hierro de las células de mamíferos" (PDF) . Journal of Cell Science . 127 (Pt 19): 4279–91 . doi : 10.1242/jcs.154005 . PMID 25074810. S2CID 9917899 .  
  23. ↑ Boradia VM, Raje M, Raje CI (dic. 2014). "Funciones adicionales de las proteínas en el metabolismo del hierro: gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)". Biochemical Society Transactions . 42 (6): 1796–801 . doi : 10.1042/BST20140220 . PMID 25399609 . 
  24. ↑ PDB : 1P8K ​;Bolduc JM, Spiegel PC, Chatterjee P, Brady KL, Downing ME, Caprara MG, Waring RB, Stoddard BL (dic. 2003). "Análisis estructurales y bioquímicos de la unión de ADN y ARN por una endonucleasa de homing bifuncional y un factor de empalme de intrones del grupo I" . Genes & Development . 17 (23): 2875–88 . doi : 10.1101/gad.1109003 . PMC 289148. PMID 14633971 .  
  25. ↑ PDB : 1K87 ​;Lee YH, Nadaraia S, Gu D, Becker DF, Tanner JJ (febrero de 2003). " Estructura del dominio de prolina deshidrogenasa de la flavoproteína multifuncional PutA" . Nature Structural Biology . 10 (2): 109–14 . doi : 10.1038/nsb885 . PMC 3727246. PMID 12514740 .  
  26. 1 2 3 Jeffery CJ (dic. 2004). "Mecanismos moleculares para la multitarea: estructuras cristalinas recientes de proteínas con funciones múltiples". Current Opinion in Structural Biology . 14 (6): 663– 8. doi : 10.1016/j.sbi.2004.10.001 . PMID 15582389 . 
  27. ↑ Sriram G, Parr LS, Rahib L, Liao JC, Dipple KM (julio de 2010). "La función secundaria de la glicerol quinasa provoca cambios a nivel de sistemas en células de hepatoma de rata" . Ingeniería metabólica . 12 (4): 332–40 . doi : 10.1016/j.ymben.2010.04.001 . PMC 2949272. PMID 20399282 .  
  28. ↑ Boradia VM, Raje M, Raje CI (2014). "Funciones adicionales de las proteínas en el metabolismo del hierro: gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)". Biochemical Society Transactions . 42 (6): 1796– 801. doi : 10.1042/BST20140220 . PMID 25399609 . 
  29. ↑ Harding JJ, Crabbe MJC (1984). "El cristalino: desarrollo, proteínas, metabolismo y catarata". En Davson H (ed.). El ojo . Vol. IB (3.ª ed.). Nueva York: Academic Press. págs. 207–492 .   
  30. 1 2 Wistow GJ, Piatigorsky J (1988). "Cristalinas del cristalino: evolución y expresión de proteínas para un tejido altamente especializado". Annual Review of Biochemistry . 57 : 479–504 . doi : 10.1146/annurev.bi.57.070188.002403 . PMID 3052280 . 
  31. 1 2 Piatigorsky J (abril de 1998). "Compartición genética en el cristalino y la córnea: hechos e implicaciones" . Progress in Retinal and Eye Research . 17 (2): 145– 74. doi : 10.1016 / S1350-9462(97)00004-9 . PMID 9695791. S2CID 8335681 .  
  32. ↑ Piatigorsky J (2003). "Genes de cristalina: la especialización mediante cambios en la regulación génica puede preceder a la duplicación génica" . Journal of Structural and Functional Genomics . 3 ( 1–4 ): 131–7 . doi : 10.1023/A:1022626304097 . PMID 12836692. S2CID 30002410 .  
  33. ↑ Ingolia TD, Craig EA (abril de 1982). "Cuatro pequeñas proteínas de choque térmico de Drosophila están relacionadas entre sí y con la alfa-cristalina de mamíferos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 79 (7): 2360–4 . Bibcode : 1982PNAS...79.2360I . doi : 10.1073/pnas.79.7.2360 . PMC 346193. PMID 6285380 .  
  34. ↑ de Jong WW, Leunissen JA, Voorter CE (enero de 1993). "Evolución de la familia de proteínas de choque térmico pequeñas/alfa-cristalina" . Biología molecular y evolución . 10 (1): 103–26 . doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a039992 . PMID 8450753 . 
  35. ↑ Aoyama A, Fröhli E, Schäfer R, Klemenz R (marzo de 1993). "Expresión de alfa B-cristalina en fibroblastos NIH 3T3 de ratón: respuesta a glucocorticoides e implicación en la protección térmica" . Biología molecular y celular . 13 (3): 1824–35 . doi : 10.1128/mcb.13.3.1824-1835.1993 . PMC 359495. PMID 8441415 .  
  36. ↑ Kegel KB, Iwaki A, Iwaki T, Goldman JE (marzo de 1996). "La alfaB-cristalina protege a las células gliales del estrés hipertónico". The American Journal of Physiology . 270 (3 Pt 1): C903-9. doi : 10.1152/ajpcell.1996.270.3.C903 . PMID 8638673 . 
  37. ↑ Bhat SP, Nagineni CN (enero de 1989). "La subunidad alfa B de la proteína alfa-cristalina específica del cristalino está presente en otros tejidos oculares y no oculares". Biochemical and Biophysical Research Communications . 158 (1): 319–25 . doi : 10.1016/S0006-291X(89)80215-3 . PMID 2912453 . 
  38. ^ Kato K, Shinohara H, Kurobe N, Goto S, Inaguma Y, Ohshima K (octubre de 1991). "Cristalina alfa A inmunorreactiva en tejidos no lenticulares de rata detectada con un método de inmunoensayo sensible". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 1080 (2): 173– 80. doi : 10.1016/0167-4838(91)90146-Q . PMID 1932094 . 
  39. ↑ Dubin RA, Wawrousek EF, Piatigorsky J (marzo de 1989). "La expresión del gen de la alfa B-cristalina murina no se restringe al cristalino" . Biología molecular y celular . 9 (3): 1083–91 . doi : 10.1128/mcb.9.3.1083-1091.1989 . PMC 362698. PMID 2725488 .  
  40. ↑ Holt WS, Kinoshita JH (febrero de 1973). "Las proteínas solubles de la córnea bovina". Investigative Ophthalmology . 12 (2): 114– 26. PMID 4630510 . 
  41. ↑ King G, Holmes RS (septiembre de 1993). "Aldehído deshidrogenasa corneal humana: purificación, caracterización cinética y variación fenotípica". Biochemistry and Molecular Biology International . 31 (1): 49– 63. PMID 8260946 . 
  42. ↑ Wang K, Spector A (mayo de 1994). "La actividad chaperona de la alfa-cristalina bovina. Interacción con otras cristalinas del cristalino en estados nativos y desnaturalizados" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (18): 13601–8 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)36872-2 . PMID 7909809 . 
  43. ↑ Blakytny R, Harding JJ (1996). "Prevención de la inactivación de la glutatión reductasa inducida por la fructación mediante la alfa-cristalina bovina que actúa como chaperona molecular". Ophthalmic Research . 28 (Supl. 1): 19–22 . doi : 10.1159/000267938 . PMID 8727959 . 
  44. ↑ Haynes JI, Duncan MK , Piatigorsky J (septiembre de 1996). "Actividad espacial y temporal del promotor del gen de la alfa B-cristalina/proteína de choque térmico pequeña en ratones transgénicos" . Developmental Dynamics . 207 (1): 75–88 . doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(199609)207:1 < 75::AID-AJA8 > 3.0.CO ; 2 -T . PMID 8875078. S2CID 21387795 .  
  45. ↑ Algar EM, Abedinia M, VandeBerg JL, Holmes RS (1990). "Purificación y propiedades de la aldehído deshidrogenasa corneal de babuino: posible papel protector contra la radiación UV". Enzimología y biología molecular del metabolismo de los carbonilos 3. Avances en medicina experimental y biología. Vol. 284. págs. 53–60 . doi : 10.1007/978-1-4684-5901-2_7 . ISBN   978-1-4684-5903-6. PMID 2053490 . 
  46. ↑ Jester JV (abril de 2008). "Cristinas corneales y el desarrollo de la transparencia celular" . Seminars in Cell & Developmental Biology . 19 (2): 82– 93. doi : 10.1016/j.semcdb.2007.09.015 . PMC 2275913. PMID 17997336 .  
  47. ^ Boradia VM, Malhotra H, Thakkar JS, Tillu VA, Vuppala B, Patil P, Sheokand N, Sharma P, Chauhan AS, Raje M, Raje CI (agosto de 2014). "Mycobacterium tuberculosis adquiere hierro mediante secuestro en la superficie celular e internalización de holotransferrina humana" . Comunicaciones de la naturaleza . 5 : 4730. Código Bib : 2014NatCo...5.4730B . doi : 10.1038/ncomms5730 . PMID 25163484 .