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tiopurina metiltransferasa

La tiopurina metiltransferasa o tiopurina S-metiltransferasa ( TPMT ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen TPMT . Un pseudogén para este locus se encuentra en...

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La tiopurina metiltransferasa o tiopurina S-metiltransferasa ( TPMT ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen TPMT . Un pseudogén para este locus se encuentra en el cromosoma 18q. [ 5 ] [ 6 ]

tiopurina metiltransferasa

Función

La tiopurina metiltransferasa metila los compuestos de tiopurina . El donante de metilo es la S-adenosil-L-metionina (SAM), que se convierte en S-adenosil-L-homocisteína (SAH). Esta enzima metaboliza los fármacos de tiopurina a través de la S-adenosil-L-metionina como donante de metilo y la S-adenosil-L-homocisteína como subproducto. [ 5 ] [ 7 ]

Una reacción típica es la metilación de la mercaptopurina para dar 6-metilmercaptopurina. [ 7 ] : 652

Representación en 2D de la estructura química de la mercaptopurina.
mercaptopurina
+ SAM
 
 
 
 
Flecha de reacción hacia la derecha
 
 
 
6-metilmercaptopurina
+ SAH
 

Importancia clínica

Los fármacos tiopurínicos, como la 6-mercaptopurina, se utilizan como agentes quimioterapéuticos e inmunosupresores . Los polimorfismos genéticos que afectan la actividad de esta enzima se correlacionan con variaciones en la sensibilidad y la toxicidad a dichos fármacos. Aproximadamente 1 de cada 300 individuos presenta deficiencia de esta enzima. [ 5 ]

Farmacología

La TPMT es más conocida por su papel en el metabolismo de los fármacos tiopurinas como la azatioprina , la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina . La TPMT cataliza la S-metilación de los fármacos tiopurinas. Los defectos en el gen TPMT conducen a una disminución de la metilación y una menor inactivación de la 6MP , lo que aumenta la toxicidad de la médula ósea y puede causar mielosupresión , anemia, tendencia hemorrágica, leucopenia e infección. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] El alopurinol inhibe la tiopurina S-metiltransferasa, lo que puede aumentar la utilidad de la 6-MP. [ 11 ]

Uso diagnóstico

Se recomienda medir la actividad de la TPMT antes de iniciar el tratamiento de pacientes con fármacos tiopurínicos como la azatioprina , la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina . Los pacientes con baja actividad (prevalencia del 10%) o, especialmente, con ausencia de actividad (prevalencia del 0,3%) presentan un mayor riesgo de toxicidad medular inducida por el fármaco debido a la acumulación del fármaco no metabolizado. Reuther et al. hallaron que aproximadamente el 5% de todas las terapias con tiopurinas fracasan debido a la toxicidad. Este grupo de pacientes intolerantes podría detectarse mediante la medición rutinaria de la actividad de la TPMT. Parece existir una gran variabilidad en la mutación de la TPMT, y las diferencias étnicas en los tipos de mutación explican las respuestas variables a la 6MP . [ 9 ] [ 12 ]

Las variantes genéticas de TPMT también se han asociado con la ototoxicidad inducida por cisplatino en niños. [ 13 ] La FDA ahora incluye a TPMT como un biomarcador farmacogenómico para reacciones adversas a medicamentos como el cisplatino. [ 14 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000137364 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000021376 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 "Entrez Gene: TPMT tiopurina S-metiltransferasa" . Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 2 de julio de 2012 .
  6. ↑ Lee D, Szumlanski C, Houtman J, Honchel R, Rojas K, Overhauser J, Wieben ED, Weinshilboum RM (marzo de 1995). "Farmacogenética de la tiopurina metiltransferasa. Clonación de ADNc de hígado humano y un pseudogén procesado en el cromosoma humano 18q21.1". Drug Metab. Dispos . 23 (3): 398– 405. PMID 7628307 . 
  7. 1 2 Weinshilboum RM, Sladek SL (1980). "Farmacogenética de la mercaptopurina: herencia monogénica de la actividad de la tiopurina metiltransferasa eritrocitaria" . American Journal of Human Genetics . 32 (5): 651– 662. PMC 1686086. PMID 7191632 .  
  8. ↑ Fujita K, Sasaki Y (agosto de 2007). "Farmacogenómica en enzimas metabolizadoras de fármacos que catalizan fármacos anticancerígenos para la quimioterapia personalizada del cáncer" . Curr. Drug Metab . 8 (6): 554– 62. doi : 10.2174/138920007781368890 . PMID 17691917. Consultado el 25 de julio de 2008 . {{cite journal}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  9. 1 2 Oncea I, Duley J (2008). "Capítulo 38: Farmacogenética de las tiopurinas". Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11.ª ed.). McGraw-Hill's Access Medicine. 
  10. ↑ Evans WE. (2004). " Farmacogenética de la tiopurina S-metiltransferasa y la terapia con tiopurinas". Ther Drug Monit . 26 (2): 186– 91. doi : 10.1097/00007691-200404000-00018 . PMID 15228163. S2CID 34015182 .  
  11. ↑ "El mecanismo y la interacción farmacológica: alopurinol y azatioprina y el riesgo de supresión de la médula ósea" . www.ebmconsult.com . Consultado el 24 de marzo de 2019 .
  12. ↑ Grupo de Bioinformática Genómica, Centro de Ciencia e Ingeniería Biomolecular. "Gen humano TPMT (uc003ncm.1)" . Navegador Genómico de la UCSC . Universidad de California Santa Cruz . Consultado el 25 de julio de 2008 .
  13. ↑ Ross CJ, Katzov-Eckert H, Dubé MP, Brooks B, Rassekh SR, Barhdadi A, Feroz-Zada Y, Visscher H, Brown AM, Rieder MJ, Rogers PC, Phillips MS, Carleton BC, Hayden MR (diciembre de 2009). "Las variantes genéticas en TPMT y COMT están asociadas con la pérdida auditiva en niños que reciben quimioterapia con cisplatino". Nat . Genet . 41 (12): 1345– 9. doi : 10.1038/ng.478 . PMID 19898482. S2CID 21293339 .  
  14. ↑ "Cisplatino" . Ciencia e Investigación (Medicamentos) . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Archivado del original el 21 de enero de 2012.

Lecturas adicionales

  • Reuther LO, Vainer B, Sonne J, Larsen NE (enero de 2004). "Distribución del genotipo de tiopurina metiltransferasa (TPMT) en pacientes tolerantes e intolerantes a la azatioprina con diversos trastornos. El impacto de la genotipificación de TPMT en la predicción de la toxicidad". Eur . J. Clin. Pharmacol . 59 (11): 797–801 . doi : 10.1007/s00228-003-0698-8 . PMID 14634700. S2CID 530045 .  .
  • Krynetski EY, Tai HL, Yates CR, et  al. (1997). "Polimorfismo genético de la tiopurina S-metiltransferasa: importancia clínica y mecanismos moleculares". Farmacogenética . 6 (4): 279– 90. doi : 10.1097/00008571-199608000-00001 . PMID 8873214 . 
  • Krynetski E, Evans WE (2003). "Metilación de fármacos en la terapia del cáncer: lecciones del polimorfismo TPMT". Oncogene . 22 (47): 7403– 13. doi : 10.1038/sj.onc.1206944 . PMID 14576848 . S2CID 22198609 .  
  • Corominas H, Baiget M (2004). "Utilidad clínica de la genotipificación de la tiopurina S-metiltransferasa". American Journal of Pharmacogenomics . 4 (1): 1– 8. doi : 10.2165/00129785-200404010-00001 . PMID 14987117. S2CID 1954995 .  
  • Krynetskiy EY, Evans WE (2005). "Cerrando la brecha entre la ciencia y la práctica clínica: el polimorfismo de la tiopurina S-metiltransferasa avanza". Farmacogenética . 14 (7): 395– 6. doi : 10.1097/01.fpc.0000114753.08559.e9 . PMID 15226671 . 
  • Coulthard SA, Matheson EC, Hall AG, Hogarth LA (2005). "El impacto clínico de los polimorfismos de la tiopurina metiltransferasa en el tratamiento con tiopurinas". Nucleósidos Nucleótidos Ácidos Nucleicos . 23 ( 8–9 ): 1385–91 . doi : 10.1081/NCN-200027637 . PMID 15571264. S2CID 627569 .  
  • Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML (2005). "Farmacogenómica del cáncer: herramientas poderosas en la quimioterapia y el desarrollo de fármacos contra el cáncer". Oncologist . 10 (2): 104– 11. doi : 10.1634/theoncologist.10-2-104 . PMID 15709212 . 
  • Pierik M, Rutgeerts P, Vlietinck R, Vermeire S (2006). "Farmacogenética en la enfermedad inflamatoria intestinal" . Mundo J. Gastroenterol . 12 (23): 3657– 67. doi : 10.3748/wjg.v12.i23.3657 . PMC 4087457 . PMID 16773681 .  
  • Krynetski EY, Schuetz JD, Galpin AJ, et  al. (1995). "Una mutación puntual que provoca la pérdida de la actividad catalítica en la tiopurina S-metiltransferasa humana" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (4 ) : 949– 53. Bibcode : 1995PNAS...92..949K . doi : 10.1073/pnas.92.4.949 . PMC 42614. PMID 7862671 .  
  • Honchel R, Aksoy IA, Szumlanski C, et  al. (1993). "Tiopurina metiltransferasa humana: clonación molecular y expresión de ADNc de células de carcinoma de colon T84". Mol. Pharmacol . 43 (6): 878– 87. PMID 8316220 . 
  • Glauser TA, Nelson AN, Zembower DE, et  al. (1993). "S-metilación de dietilditiocarbamato: evidencia de catálisis por tiol metiltransferasa y tiopurina metiltransferasa del hígado humano". J. Pharmacol. Exp. Ther . 266 (1): 23– 32. PMID 8392551 . 
  • Szumlanski C, Otterness D, Her C, et  al. (1996). "Farmacogenética de la tiopurina metiltransferasa: clonación de genes humanos y caracterización de un polimorfismo común". DNA Cell Biol . 15 (1): 17– 30. doi : 10.1089/dna.1996.15.17 . PMID 8561894 . 
  • Tai HL, Krynetski EY, Yates CR, et  al. (1996). "Deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa: dos transiciones de nucleótidos definen el alelo mutante más prevalente asociado con la pérdida de actividad catalítica en caucásicos" . Am . J. Hum. Genet . 58 (4): 694–702 . PMC 1914689. PMID 8644731 .  
  • Yates CR, Krynetski EY, Loennechen T, et  al. (1997). "Diagnóstico molecular de la deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa: base genética de la intolerancia a la azatioprina y la mercaptopurina". Ann. Intern. Med . 126 (8): 608– 14. doi : 10.7326/0003-4819-126-8-199704150-00003 . PMID 9103127 . S2CID 23831294 .  
  • Tai HL, Krynetski EY, Schuetz EG, et  al. (1997). "Proteólisis mejorada de la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) codificada por alelos mutantes en humanos (TPMT*3A, TPMT*2): mecanismos para el polimorfismo genético de la actividad de TPMT" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (12): 6444–9 . doi : 10.1073 / pnas.94.12.6444 . PMC 21069. PMID 9177237 .  
  • Otterness D, Szumlanski C, Lennard L, et  al. (1997). "Farmacogenética de la tiopurina metiltransferasa humana: polimorfismos de la secuencia genética". Clin . Pharmacol. Ther . 62 (1): 60– 73. doi : 10.1016/S0009-9236(97)90152-1 . PMID 9246020. S2CID 22016760 .  
  • Leipold G, Schütz E, Haas JP, Oellerich M (1997). "Pancitopenia grave inducida por azatioprina debido a una mutación homocigótica de dos puntos del gen de la tiopurina metiltransferasa en un paciente con espondiloartritis juvenil asociada al HLA-B27". Arthritis Rheum . 40 (10): 1896–8 . doi : 10.1002/art.1780401026 . PMID 9336428 . 
  • Krynetski EY, Fessing MY, Yates CR, et  al. (1998). "Secuencias promotoras e intrónicas del gen de la tiopurina S-metiltransferasa humana (TPMT) aislado de una biblioteca genómica PAC1 humana". Pharm . Res . 14 (12): 1672–8 . doi : 10.1023/A:1012111325397 . PMID 9453052. S2CID 22214838 .  
  • Spire-Vayron de la Moureyre C, Debuysère H, Sabbagh N, et  al. (1998). "Detección de mutaciones conocidas y nuevas en el gen de la tiopurina S-metiltransferasa mediante análisis de polimorfismo de conformación de cadena simple" . Hum. Mutat . 12 (3): 177– 85. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:3 < 177::AID - HUMU5 > 3.0.CO ; 2-E . PMID 9711875. S2CID 11311096 .  
  • Página de City Assays sobre el ensayo TPMT
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P51580 (Tiopurina S-metiltransferasa humana) en el PDBe-KB .
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