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Farmacogenómica del cáncer

Entre los aspectos de la farmacogenómica del cáncer se incluye la consideración del genoma del tumor y del genoma de la línea germinal para tomar mejores decisiones sobre el tra...

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Entre los aspectos de la farmacogenómica del cáncer se incluye la consideración del genoma del tumor y del genoma de la línea germinal para tomar mejores decisiones sobre el tratamiento del cáncer.

La farmacogenómica del cáncer es el estudio de cómo las variaciones en el genoma influyen en la respuesta de un individuo a diferentes tratamientos farmacológicos contra el cáncer . Es un subconjunto del campo más amplio de la farmacogenómica , que es el área de estudio destinada a comprender cómo las variantes genéticas influyen en la eficacia y la toxicidad de los fármacos. [ 1 ]

El cáncer es una enfermedad genética en la que los cambios en los genes pueden provocar que las células crezcan y se dividan sin control. Cada cáncer puede tener una combinación única de mutaciones genéticas , e incluso las células dentro del mismo tumor pueden tener diferentes cambios genéticos. En entornos clínicos, se ha observado comúnmente que los mismos tipos y dosis de tratamiento pueden dar lugar a diferencias sustanciales en la eficacia y la toxicidad entre pacientes. [ 2 ] [ 3 ] Por lo tanto, la aplicación de la farmacogenómica en el campo del cáncer puede ofrecer ventajas clave para personalizar la terapia oncológica, minimizar la toxicidad del tratamiento y maximizar su eficacia. Esto puede incluir la selección de fármacos que se dirigen a mutaciones específicas dentro de las células cancerosas, la identificación de pacientes con riesgo de toxicidad grave a un fármaco y la identificación de tratamientos de los que un paciente tiene más probabilidades de beneficiarse. [ 4 ] La aplicación de la farmacogenómica en el cáncer presenta diferencias considerables en comparación con otras enfermedades complejas, ya que hay dos genomas que deben considerarse: el de la línea germinal y el del tumor. El genoma de la línea germinal considera las variaciones genéticas heredadas entre individuos, y el genoma del tumor considera cualquier mutación somática que se acumula a medida que evoluciona un cáncer. [ 5 ] La acumulación de mutaciones somáticas dentro del genoma tumoral representa variación en la enfermedad y desempeña un papel fundamental en la comprensión de cómo los individuos responderán a los tratamientos. Además, el genoma de la línea germinal afecta las reacciones de toxicidad a un tratamiento específico debido a su influencia en la exposición al fármaco. Específicamente, los genes farmacocinéticos participan en la inactivación y eliminación de compuestos activos. [ 6 ] Por lo tanto, también deben considerarse las diferencias dentro del genoma de la línea germinal. [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ]

Estrategias

Los avances en el diagnóstico y tratamiento del cáncer han transformado el uso de los métodos tradicionales de examen físico, análisis in vivo e histopatológico, orientándolos hacia la evaluación de los factores desencadenantes del cáncer, las mutaciones y los biomarcadores genómicos susceptibles de ser diana terapéutica. [ 9 ] Cada vez se estudian más variantes genómicas que se identifican como posibles dianas terapéuticas y modificadores del metabolismo de los fármacos. [ 10 ] [ 11 ] Por lo tanto, la información genómica del paciente, junto con la información sobre su tumor, puede utilizarse para determinar un enfoque personalizado para el tratamiento del cáncer. [ 9 ] [ 12 ]

Alteraciones del ADN provocadas por el cáncer

Las alteraciones del ADN inducidas por el cáncer pueden incluir mutaciones somáticas del ADN y variantes genéticas hereditarias. Si bien no son un objetivo directo de los estudios farmacogenómicos, pueden influir en las estrategias farmacogenómicas. [ 9 ] Estas alteraciones pueden afectar la farmacocinética y la farmacodinámica de las vías metabólicas, lo que las convierte en posibles dianas terapéuticas.   

A medida que las tecnologías del genoma completo sigan avanzando, habrá mayores oportunidades para descubrir mutaciones y variantes que estén implicadas en la progresión tumoral, la respuesta a la terapia y el metabolismo de los fármacos .

La búsqueda de polimorfismos candidatos se refiere a la identificación de secuencias de ADN polimórficas dentro de genes específicos que sean candidatas para ciertos rasgos. En farmacogenómica, este método busca determinar las características farmacocinéticas o farmacodinámicas de un compuesto a nivel de polimorfismo candidato. [ 9 ] [ 13 ] Este tipo de información puede contribuir a la selección de estrategias terapéuticas eficaces para un paciente.

Para comprender el impacto funcional potencial de una secuencia de ADN polimórfica, se puede utilizar el silenciamiento génico . Anteriormente, los siRNA se usaban comúnmente para suprimir la expresión génica, pero más recientemente, se ha sugerido su uso en el estudio y desarrollo de terapias. [ 14 ] [ 15 ]

Otro método novedoso que se está aplicando es el de Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Espaciadas Regularmente (CRISPR) . CRISPR, combinado con la enzima Cas9 , constituye la base de la tecnología conocida como CRISPR-Cas9. Este sistema puede reconocer y cortar secuencias de ADN específicas, por lo que es un sistema potente para la inactivación génica. [ 16 ]

Una extensión de las estrategias anteriores es la búsqueda de vías candidatas. Este tipo de análisis considera un grupo de genes relacionados, cuya función alterada puede tener un efecto en la terapia, en lugar de centrarse únicamente en un gen. Puede proporcionar información adicional, como interacciones gen-gen, efectos epistáticos o influencias de elementos cis-reguladores . [ 9 ] [ 17 ] Todo esto contribuye a comprender las variaciones en la eficacia y toxicidad de los fármacos entre pacientes.

Estrategias del genoma completo

Los avances en el costo y el rendimiento de las tecnologías de secuenciación permiten realizar secuencias del genoma completo a mayor velocidad. La capacidad de realizar análisis del genoma completo en pacientes con cáncer puede ayudar a identificar marcadores de predisposición a la toxicidad y eficacia de los fármacos. [ 18 ] Las estrategias para el descubrimiento farmacogenómico mediante secuencias del genoma completo incluyen la identificación de segmentos de genes frecuentemente mutados (conocidos como puntos calientes) para identificar marcadores de importancia pronóstica y diagnóstica, o la identificación de genes específicos que se sabe que están asociados con una enfermedad en particular. [ 9 ]

Ejemplos de genes diana

HER2

HER2 es una diana terapéutica establecida en el cáncer de mama, y ​​la activación de HER2 se observa en aproximadamente el 20% de los cánceres de mama como resultado de la sobreexpresión. [ 19 ] [ 20 ]  Trastuzumab , el primer fármaco dirigido a HER2 desarrollado en 1990, interfiere con la señalización de HER2. En 2001, un estudio mostró que agregar trastuzumab a la quimioterapia mejoró la supervivencia global en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo. [ 21 ]   Luego, en 2005, se demostró que trastuzumab es eficaz como tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama en estadio temprano. [ 19 ] [ 22 ]   Por lo tanto, trastuzumab ha sido un tratamiento estándar tanto en casos de cáncer de mama metastásico como en estadio temprano HER2-positivo. Muchos estudios de secuenciación del genoma también han revelado que otros tumores cancerosos tenían alteraciones de HER2, incluyendo sobreexpresión, amplificaciones y otras mutaciones. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] Debido a esto, ha habido mucho interés en estudiar la eficacia de las terapias dirigidas a HER2 dentro de una variedad de tipos de cáncer, incluidos el de vejiga, colorrectal y gastroesofágico.

BCR-ABL

La mayoría de los casos de leucemia mieloide crónica son causados ​​por una translocación entre los cromosomas 9 y 22. Esto resulta en la fusión de los genes BCR y ABL. Esta fusión genética atípica codifica una actividad de tirosina quinasa no regulada, lo que resulta en la división rápida y continua de los glóbulos blancos. [ 20 ] [ 27 ] Los fármacos conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa se dirigen a BCR-ABL y son el tratamiento estándar para la leucemia mieloide crónica. Imatinib fue el primer inhibidor de la tirosina quinasa descubierto con alta especificidad para dirigirse a BCR-ABL. [ 28 ] Sin embargo, después de que imatinib se utilizara como terapia de primera línea, se desarrollaron varios mecanismos de resistencia dependientes e independientes de BCR-ABL. Por lo tanto, también se han desarrollado nuevos fármacos de segunda y tercera línea para abordar nuevas formas mutadas de BCR-ABL. Estos incluyen dasatinib , nilotinib , bosutinib y ponatinib . [ 27 ]

Genes farmacocinéticos

Componentes de la influencia farmacodinámica de los genes en la exposición a los fármacos.

La farmacogenómica del cáncer también ha contribuido a la comprensión de cómo los genes farmacocinéticos afectan la exposición a los fármacos oncológicos, lo que puede ayudar a predecir la sensibilidad del paciente a la toxicidad del tratamiento. [ 6 ] Algunos de estos hallazgos se han traducido con éxito a la práctica clínica en forma de guías profesionales del Consorcio de Implementación de Farmacogenómica Clínica (CPIC) u otras instituciones. [ 29 ]

TPMT

El gen TPMT codifica la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT). Participa en la S-metilación de fármacos tiopurinas, que incluyen 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y azatioprina . [ 30 ] Los dos primeros fármacos están indicados para leucemias y linfomas, mientras que la azatioprina se usa en afecciones no malignas como la enfermedad de Crohn . Estos antimetabolitos purínicos se activan en forma de nucleótidos de tioguanina que afectan la replicación del ADN cuando se incorporan al ADN. [ 6 ] Esta activación ocurre a través de la hipoxantina fosforribosiltransferasa a 6-tioguanosinas (6-TGN), y los antimetabolitos resultantes son inactivados por la TPMT. [ 29 ] Se ha establecido que el genotipo TPMT de un paciente puede afectar los niveles de exposición a los metabolitos activos, lo que tiene un impacto en la toxicidad y eficacia del tratamiento. [ 31 ] [ 32 ] Específicamente, los pacientes con deficiencia de TPMT, como aquellos homocigotos para los alelos *2 y *3, pueden experimentar mielosupresión hasta pancitopenia. [ 33 ] [ 29 ] En un estudio sobre 1214 individuos caucásicos europeos, se encontró una distribución trimodal de genotipos de TPMT , con un 89,5 % de metiladores normales a altos, un 9,9 % intermedios y un 0,6 % de metiladores deficientes. [ 33 ] Las guías de CPIC recomiendan una reducción de la dosis del 5-10 % de la dosis estándar y una menor frecuencia de aplicación en individuos que son metabolizadores lentos de TPMT. [ 34 ]

DPD

La proteína dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es responsable de la inactivación de más del 80 % del fármaco anticancerígeno 5-fluorouracilo (5-FU) en el hígado. Este fármaco se usa comúnmente en el tratamiento del cáncer colorrectal, y una mayor exposición al mismo puede causar mielosupresión, mucositis, neurotoxicidad , síndrome mano-pie y diarrea. [ 29 ] El genotipo de DPYD (el gen que codifica para DPD) se ha relacionado con toxicidades graves por 5-FU en varios estudios resumidos en metaanálisis. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] El CPIC ha proporcionado directrices para la implementación de la farmacogenética de DPYD, indicando que a los portadores homocigotos de variantes de baja actividad se les debe prescribir un fármaco alternativo, mientras que los heterocigotos deben recibir la mitad de la dosis normal. [ 38 ]

UGT1A1

La UDP glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) es una enzima hepática involucrada en la glucuronidación de sustratos exógenos y endógenos, como la bilirrubina . [ 6 ] [ 39 ] Se han identificado más de 100 variantes en UGT1A1 y algunas mutaciones están implicadas en el síndrome de Gilbert y el síndrome de Cringler-Najjar. Dos variantes en particular, UGT1A1*28 y UGT1A1*6 , están asociadas con la farmacogenómica de la quimioterapia con irinotecán. Un alelo UGT1A1*28 significa la presencia de 7 repeticiones TA en la secuencia promotora del gen, en lugar de las 6 repeticiones normales. [ 6 ] El alelo UGT1A1*6 se caracteriza por un SNP en el exón 1. [ 40 ]

El irinotecán es un profármaco [ 6 ] utilizado en el tratamiento de muchos tumores sólidos, incluidos el cáncer colorrectal, pancreático y de pulmón. [ 41 ] El irinotecán se metaboliza en su compuesto activo SN-38, que inhibe la enzima topoisomerasa-1 , involucrada en la replicación del ADN. [ 42 ] Este metabolito activo se inactiva después de la glucuronidación, realizada principalmente por UGT1A1. [ 39 ]   La alta exposición a SN-38 puede resultar en neutropenia y toxicidad gastrointestinal. [ 6 ] Se ha encontrado que la actividad disminuida de UGT1A1 en individuos UGT1A1*28 aumenta la exposición al compuesto activo y la toxicidad. [ 43 ] [ 44 ] Para UGT1A1*6 , esta relación es más controvertida, ya que algunos estudios encuentran que puede predecir la toxicidad del irinotecán mientras que otros no. [ 40 ] Estudios prospectivos previos para evaluar la dosis adecuada de irinotecán en asiáticos han respaldado el uso de dosis más bajas en pacientes con UGT1A1*28 y UGT1A1*6. [ 45 ] [ 46 ] Los resultados de estos y otros estudios farmacogenómicos se han traducido en guías clínicas de organizaciones en EE. UU., Canadá, Francia, Países Bajos y Europa. [ 41 ] Todas estas instituciones recomiendan una reducción de la dosis en pacientes con UGT1A1*28 .

Desafíos

Uno de los mayores desafíos en el uso de la farmacogenómica para estudiar el cáncer es la dificultad para realizar estudios en humanos. Los fármacos utilizados en la quimioterapia son demasiado tóxicos para administrarlos a individuos sanos, lo que dificulta la realización de estudios genéticos entre individuos emparentados. [ 5 ] Además, algunas mutaciones ocurren con alta frecuencia, mientras que otras ocurren con frecuencia muy baja, por lo que a menudo es necesario analizar un gran número de pacientes para identificar aquellos con un marcador genético específico. Y, aunque los análisis basados ​​en la genómica son eficaces para estratificar a los pacientes e identificar posibles opciones de tratamiento, a menudo es difícil para los laboratorios obtener el reembolso de estas pruebas de secuenciación genómica. Por lo tanto, el seguimiento de los resultados clínicos de los pacientes que se someten a la secuenciación es clave para demostrar tanto la utilidad clínica como la rentabilidad de la farmacogenómica en el ámbito del cáncer. [ 47 ]

Otro desafío es que los pacientes con cáncer suelen recibir diferentes combinaciones y dosis de fármacos, por lo que encontrar una muestra grande de pacientes tratados de la misma manera es poco común. Por lo tanto, estudiar la farmacogenómica de un fármaco específico de interés es difícil y, dado que realizar ensayos idénticos adicionales puede no ser factible, replicar los hallazgos puede resultar complicado. [ 1 ]

Además, los estudios han demostrado que la eficacia y la toxicidad de los fármacos probablemente sean rasgos poligénicos. Dado que las vías contienen múltiples genes, diversas combinaciones de mutaciones impulsoras podrían promover la progresión tumoral. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Esto puede dificultar la distinción entre mutaciones impulsoras funcionales y mutaciones aleatorias no funcionales. [ 50 ]

Futuro

Con el continuo desarrollo de nuevas herramientas y tecnologías, existen cada vez más oportunidades para analizar el cáncer a nivel de célula individual. Los enfoques correspondientes a la secuenciación del genoma completo también pueden aplicarse a secuencias y análisis de células individuales. Este nivel de farmacogenómica tiene implicaciones en la medicina personalizada, ya que la secuenciación de ARN de células individuales y el genotipado pueden caracterizar subclones del mismo tumor [ 9 ] y conducir a la identificación de células resistentes a la terapia, así como a sus vías correspondientes [ 51 ] .   

A medida que la capacidad de analizar y caracterizar los cánceres continúa mejorando, también lo harán las terapias desarrolladas para tratarlos. Además, con la creciente atención que se presta a la secuenciación del genoma completo y la secuenciación de células individuales, habrá una cantidad cada vez mayor de datos farmacogenómicos para analizar. Estos análisis se basarán en herramientas bioinformáticas nuevas y mejoradas para ayudar a identificar genes y vías susceptibles de ser atacados, y así seleccionar terapias más seguras y efectivas para los pacientes con cáncer.

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