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TREM1

El receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1) es una proteína transmembrana de la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig) que, en los seres humanos, está cod...

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El receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1) es una proteína transmembrana de la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig) que, en los seres humanos, está codificada por el gen TREM1 . [5] [6] [7] TREM1 se expresa constitutivamente en la superficie de los monocitos y neutrófilos de sangre periférica, y es regulado positivamente por ligandos del receptor tipo Toll (TLR); la activación de TREM1 amplifica las respuestas inmunitarias. [6] [8] [9]

Función

Las respuestas inflamatorias mediadas por monocitos , macrófagos y neutrófilos pueden ser estimuladas a través de receptores como los receptores transmembrana 7 ligados a la proteína G (como FPR1 ), receptores Fc , CD14 , TLR (como TLR4 ) y receptores de citocinas. TREM1 amplifica la inflamación inducida por TLR al aumentar la producción de citocinas inflamatorias. [10] Se desconoce el ligando de TREM1, sin embargo, se observó que la infección bacteriana, el accidente cerebrovascular isquémico y el desafío con lipopolisacárido o ácido lipoteicoico aumentan la expresión de TREM1. [8] En los granulocitos, C/EBPε induce la expresión de TREM1 independientemente de la respuesta inflamatoria. [11]

TREM1 forma un complejo con el adaptador transmembrana DAP12 y, tras la unión de TREM1, se inicia una cascada de fosforilación de tirosina mediada por la proteína tirosina quinasa Syk , que activa mediadores posteriores como PLCγ , PI3K y MAPK . Esta cascada promueve la liberación de citocinas y/o quimiocinas inflamatorias por los neutrófilos y macrófagos, así como su migración. [12] [13]

Según estudios de laboratorio, TREM1 podría estar involucrado en el desarrollo de la aterosclerosis , [14] la enfermedad del hígado graso no alcohólico ( NAFLD ), [15] y el accidente cerebrovascular isquémico . [16]

Cáncer

La expresión de TREM1 es mayor en los tejidos tumorales que en los no tumorales, probablemente debido a su expresión por las células mieloides que se infiltran en los tumores. [17] [18] TREM1 es expresado por poblaciones de células inmunosupresoras mieloides como las células supresoras derivadas de mieloides monocíticas (mMDSC), los neutrófilos asociados a tumores (TAN) y los macrófagos asociados a tumores (TAM). Estos tipos de infiltrado mieloide asociado a tumores se correlacionan con tiempos de supervivencia más cortos de los pacientes con tumores sólidos y es probable que sean la razón por la que no todos los tumores responden a la terapia con inhibidores de puntos de control . [19] [20] Por lo tanto, se están estudiando anticuerpos que se dirigen a TREM1 para su uso en el tratamiento de pacientes con tumores que no responden a la terapia con inhibidores de puntos de control .

Los análisis de citometría de flujo de células mieloides infiltrantes de tumores humanos aisladas de tejidos de cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cáncer de próstata y carcinoma de células renales demostraron que, dentro de los tumores, TREM1 se enriquece en subconjuntos mieloides, incluidos mMDSC, TAN y TAM (AACR-NCI-EORTC Virtual International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2021, resumen n.º P104). El perfil inmunológico de células individuales de muestras de tumores de ovario en estadio III-C reveló que TREM1 se expresa específicamente en TAM y monocitos en estos tumores (AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS 2019, resumen n.º C105). Estudios adicionales encontraron una alta expresión de la proteína TREM1 y del ARNm de TREM1 , respectivamente, en TAM y monocitos en tumores humanos (Conferencia de inmunoterapia del cáncer (ITOC) 2021, Resumen P02.11, Conferencia de la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer (SITC) 2021, Póster 859).

Los niveles más altos de ARNm de TREM1 en los tejidos tumorales se correlacionan con tiempos de supervivencia más cortos de pacientes con cáncer de colon , cáncer de mama , cáncer de páncreas y carcinoma de células escamosas (AACR-NCI-EORTC CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE OBJETIVOS MOLECULARES Y TERAPÉUTICA DEL CÁNCER 2019, resumen n.° C105).

TREM1 soluble

Durante la inflamación, una forma soluble de la molécula (sTREM1) se acumula en la circulación y es un biomarcador de la inflamación. Existe un debate sobre si sTREM1 se produce como una variante de empalme o como resultado de la escisión proteolítica. [21] [22] sTREM1 actúa como un señuelo para los ligandos TREM1 desconocidos y, por lo tanto, evita la activación de TREM1. [23] sTREM1 se ha estudiado como un biomarcador del desarrollo de neumonía, sepsis, [24] enfermedades inflamatorias del intestino, [25] [26] y cirrosis hepática. [27]

Organismos modelo

Se han utilizado organismos modelo en el estudio de la función de TREM1. En el Wellcome Trust Sanger Institute se generó una línea de ratones knock-out condicional llamada Trem1 tm1(KOMP)Vlcg . [28] Los animales machos y hembras se sometieron a un cribado fenotípico estandarizado [29] para determinar los efectos de la eliminación. [30] [31] [32] [33] Los cribados adicionales incluyeron el fenotipado inmunológico. [34] El bloqueo de TREM1 protege a los ratones contra el choque inducido por microbios, lo que indica que es un importante regulador de la respuesta inmunitaria. [8]

TREM1 como diana terapéutica

Pionyr Immunotherapeutics está desarrollando PY159 para el tratamiento de tumores sólidos avanzados refractarios o que han recaído con el estándar de atención actual. PY159 es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a TREM1 y actúa como agonista, reticulando TREM1 para inducir la señalización a través del complejo TREM1-DAP12 (SITC 2019 Poster P812, AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS 2019 abstract no. C-105, AACR-NCI-EORTC Virtual International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2021 Abstract P104, ITOC 2021 Abstract P02.11, SITC 2021 Poster 859). PY159 se está evaluando en un ensayo de fase 1, en combinación con pembrolizumab , en sujetos con tumores sólidos avanzados.

Celsius Therapeutics está desarrollando CEL383, un anticuerpo inhibidor de TREM1, para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. A partir de octubre de 2023, CEL383 se está evaluando en un ensayo de fase 1 en voluntarios sanos.


Referencias

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Lectura adicional

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