Receptor de péptido formilo 1

En estudios iniciales, se utilizaron promielocitos humanos HL-60 cultivados diferenciados a propósito en granulocitos para purificar parcialmente ^{[ 10 ]} y en una serie de experimentos clonar FPR1 ; ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} un homólogo aparente de FPR1 , Fpr también fue clonado a partir de neutrófilos de conejo. ^{[ 16 ]} Los estudios indicaron que FPR1 es un receptor acoplado a proteína G que activa las células a través de un vínculo con la subclase Gαi de proteínas G sensibles a la toxina pertussis , que FPR1 está ubicado en el cromosoma 19q.13.3, y que este gen consta de dos exones , el primero de los cuales codifica una secuencia 5' no traducida de 66 pares de bases, el segundo de los cuales tiene un marco de lectura abierto sin intrones que codifica una proteína que contiene ~354 aminoácidos; Los estudios también indicaron que las células expresan múltiples transcritos de ARNm del receptor de péptidos formil debido a la heterogeneidad alélica , sitios de poliadenilación alternativos y posiblemente productos de otros genes con homología a FPR1. Estudios posteriores clonaron otros dos genes con homología a FPR1 a saber, FPL2 (originalmente denominado FPR1, FPRH1 o FPRL1) y FPR3 (originalmente denominado FPR2, FPRH2 o FPRL2). ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} FPR2 y FPR3 están compuestos de 351 y 352 aminoácidos, respectivamente, y de manera similar a FPR1 tienen marcos de lectura abiertos sin intrones que codifican receptores acoplados a proteínas G; FPR2 y FPR3 tienen un 66% y un 56% de identidad de secuencia de aminoácidos con FPR1 y un 72% de homología entre sí. ^{[ 7 ]} Los tres genes se localizan en el cromosoma 19q.13.3 en el orden FPR1, FPR2 y FPR3 para formar un grupo que también incluye el gen para otro receptor de factor quimiotáctico acoplado a proteína G, el receptor C5a (también denominado CD88), que se une y es activado por el componente 5a del complemento (C5a) y GPR77 , un segundo receptor quimiotáctico de anafilatoxina C5a C5a2 (C5L2), un segundo receptor C5a de función debatida que tiene la estructura de un receptor acoplado a proteína G pero no se acopla a proteínas G. ^{[ 20 ]}Estos puntos son de interés porque el C5a se genera por la interacción de bacterias con componentes del plasma sanguíneo para activar la cascada del complemento , que luego escinde el C5a del componente 5 del complemento . Así, las bacterias producen una familia de factores quimiotácticos oligopeptídicos y activan las vías del complemento del huésped para generar C5a, que, al igual que los oligopéptidos formilados, es un factor quimiotáctico de neutrófilos que actúa a través de receptores cuyos genes se agrupan con los de los tres receptores de péptidos formilados. ^{[ 21 ]} Además, la activación del complemento inducida por bacterias también causa la formación del componente 3a del complemento (C3a) por escisión del componente 3 del complemento; el C3a es un factor quimiotáctico de neutrófilos que actúa a través de un receptor de factor quimiotáctico acoplado a proteína G, el receptor C3a , cuyo gen se encuentra en el cromosoma 12p13; el C3a también actúa a través de C5L2. ^{[ 20 ] [ 22 ]}

Los genes del receptor de péptidos formilados del ratón se localizan en el cromosoma 17A3.2 en el siguiente orden: Fpr1 , Fpr-rs2 (o fpr2 ), Fpr-rs1 (o Lxa4R ), Fpr-rs4 , Fpr-rs7 , Fpr-rs6 y Fpr-rs3 ; los pseudogenes ψFpr-rs2 y ψFpr-rs3 (o ψFpr-rs5 ) se encuentran justo después de Fpr-rs2 y Fpr-rs1 , respectivamente. Todos los receptores FPR activos del ratón tienen una identidad de secuencia de aminoácidos ≥50% entre sí, así como con los tres receptores FPR humanos. ^{[ 6 ]} Los estudios encuentran que: a) el Fpr1 del ratón es un ortólogo del FPR1 humano, que responde a muchos péptidos formilados derivados de bacterias y mitocondrias, pero solo mínimamente a FMLP y tiene ciertas propiedades farmacológicas en común con el FPR2/ALX humano; b) el Fpr2 del ratón y el mFpr-rs1 se unen con alta afinidad y responden a las lipoxinas, pero tienen poca afinidad o capacidad de respuesta a los péptidos formilados y, por lo tanto, comparten propiedades clave con el FPR2/ALX humano; y c) basándose en su distribución predominantemente intracelular, el mFpr-rs1 se correlaciona, y por lo tanto puede compartir funcionalmente, con el FPR3 humano; ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

El gen ψFpr-rs2 contiene una deleción y un cambio de marco de lectura que hace que su proteína sea 186 nucleótidos más corta, pero idéntica en un 98% a la proteína codificada por su gen parálogo más cercano, Fpr-rs2 . Dado que los transcritos de ψFpr-rs2 se expresan y son inducibles en múltiples tejidos de ratón, y dado que los estudios de inactivación génica le atribuyen funcionalidad, ψFpr-rs2 podría no ser un verdadero pseudogén y, se sugiere, debería renombrarse como Fpr-rs8 . ^{[ 26 ]}

Los receptores Fpr-rs1 , Fpr-rs3 , Fpr-rs4 , Fpr-rs6 y Fpr-rs7 se expresan en las neuronas sensoriales del bulbo olfatorio del órgano vomeronasal, donde se ha demostrado que responden a sus ligandos conocidos, FMLP y lipoxina A4. Las neuronas aisladas del bulbo olfatorio de ratón también responden a una variedad de otros agonistas de fpr . Estos resultados sugieren que los receptores mencionados funcionan para permitir la detección olfativa de diversos compuestos contaminantes, como alimentos en mal estado, y/o sus numerosos agonistas reguladores de la inflamación y otros agonistas presentes en las secreciones corporales. ^{[ 27 ]}

Los receptores FPR están ampliamente distribuidos en todas las especies de mamíferos, con los parálogos FPR1, FPR2 y FPR3 , según el análisis filogenético , originándose de un ancestro común, una duplicación temprana de FPR1 y una separación de FPR2/FPR3, con FPR3 originándose del último evento de duplicación cerca del origen de los primates. ^{[ 30 ]} Los conejos expresan un ortólogo de FPR1 (78% de identidad de secuencia de aminoácidos) con alta afinidad de unión para FMLP; las ratas expresan un ortólogo de FPR2 (74% de identidad de secuencia de aminoácidos) con alta afinidad para lipoxina A4 . ^{[ 6 ]}