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TREX1

La exonucleasa de reparación tres primas 1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen TREX1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Función Este gen codifica la principal exonucl...

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La exonucleasa de reparación tres primas 1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen TREX1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Función

Este gen codifica la principal exonucleasa de ADN 3'- > 5' en células humanas. La proteína es una exonucleasa no procesiva que podría desempeñar una función de corrección de errores para una ADN polimerasa humana. También es un componente del complejo SET y actúa degradando rápidamente los extremos 3' del ADN con muescas durante la muerte celular mediada por granzima A. Las mutaciones en este gen dan lugar al síndrome de Aicardi-Goutières , lupus pernio, RVCL (vasculopatía retiniana con leucodistrofia cerebral) y encefalitis Cree. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [ 8 ]

Relevancia clínica

Las mutaciones en el gen TREX1 causan lupus pernio familiar. Los polimorfismos de TREX1 confieren susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico . Las mutaciones de sentido erróneo del gen TREX1 reducen significativamente su capacidad exonucleolítica y dan lugar a la acumulación de ácidos nucleicos. La acumulación de ácidos nucleicos en el citoplasma estimula las respuestas de interferón tipo I que podrían desencadenar respuestas autoinmunes. [ 9 ] La región que contiene el gen TREX1 (3p21.31) se ha relacionado con la gravedad de la COVID-19 en un estudio reciente de asociación de genoma completo. [ 10 ] Esto podría explicar la aparición de lesiones similares a los sabañones en pacientes infectados con SARS-CoV-2. [ 9 ]

TREX1 ayuda al VIH-1 a evadir la detección citosólica degradando el ADNc viral en el citoplasma [ 11 ].

Las mutaciones en TREX1 pueden causar una falla en la eliminación adecuada de los ribonucleótidos incorporados erróneamente al ADN . [ 12 ] El proceso de eliminación normalmente se lleva a cabo mediante la reparación por escisión de ribonucleótidos . En humanos, un defecto en este proceso puede dar lugar al síndrome de Aicardi-Goutières, que implica microcefalia y neuroinflamación . [ 12 ]

Reparación del ADN dirigida por homología

TREX1 es la exonucleasa de ADN 3'-5' más abundante en mamíferos. [ 13 ] Las variantes genéticas dominantes de TREX1 en el extremo C-terminal pueden alterar la reparación del ADN dirigida por homología y, por lo tanto, pueden desencadenar daño en el ADN y fenotipos de senescencia prematura en humanos, ratones y Drosophila . [ 13 ] Dichas variantes de TREX1 también pueden causar una enfermedad de vasos pequeños de inicio en la edad adulta conocida como vasculopatía con leucoencefalopatía cerebral . [ 13 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000213689 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000049734 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Mazur DJ, Perrino FW (agosto de 1999). "Identificación y expresión de las secuencias de ADNc TREX1 y TREX2 que codifican exonucleasas 3'→5' de mamíferos" . J Biol Chem . 274 (28): 19655–60 . doi : 10.1074/jbc.274.28.19655 . PMID 10391904 . 
  6. ↑ Hoss M, Robins P, Naven TJ, Pappin DJ, Sgouros J, Lindahl T (agosto de 1999). "Una enzima de edición de ADN humano homóloga a la proteína DnaQ/MutD de Escherichia coli" . EMBO J. 18 ( 13): 3868–75 . doi : 10.1093/ emboj /18.13.3868 . PMC 1171463. PMID 10393201 .  
  7. ↑ Crow YJ, Hayward BE, Parmar R, Robins P, Leitch A, Ali M, Black DN, van Bokhoven H, Brunner HG, Hamel BC, Corry PC, Cowan FM, Frints SG, Klepper J, Livingston JH, Lynch SA, Massey RF, Meritet JF, Michaud JL, Ponsot G, Voit T, Lebon P, Bonthron DT, Jackson AP, Barnes DE, Lindahl T (julio de 2006). "Las mutaciones en el gen que codifica la exonucleasa de ADN 3'-5' TREX1 causan el síndrome de Aicardi-Goutières en el locus AGS1". Nat Genet . 38 (8): 917–20 . doi : 10.1038/ng1845 . PMID 16845398. S2CID 9069106 .  
  8. 1 2 "Gen Entrez: TREX1 exonucleasa de reparación tres primas 1" .
  9. 1 2 Jabalameli, Navid (2021). "Superposición entre la susceptibilidad genética a la COVID-19 y las enfermedades de la piel" . Investigaciones inmunológicas . 51 (4): 1087– 94. doi : 10.1080/08820139.2021.1876086 . PMID 33494631 . 
  10. ↑ Ellinghaus (2020). " Estudio de asociación de todo el genoma de Covid-19 grave con insuficiencia respiratoria" . New England Journal of Medicine . 383 (16): 1522– 34. doi : 10.1056/NEJMoa2020283 . PMC 7315890. PMID 32558485 .  
  11. ↑ Doyle, Thomas (27 de abril de 2015). "VIH-1 e interferones: ¿quién interfiere con quién?" . Nature Reviews Microbiology . 13 (Nature Reviews Microbiology 13): 403–413 . doi : 10.1038 / nrmicro3449 . PMC 7768976. PMID 25915633. S2CID 205499122 .   
  12. 1 2 McKinnon PJ (junio de 2017). " Integridad del genoma y prevención de enfermedades en el sistema nervioso" . Genes Dev . 31 (12): 1180– 94. doi : 10.1101/gad.301325.117 . PMC 5558921. PMID 28765160 .  
  13. 1 2 3 Chauvin SD, Ando S, Holley JA, Sugie A, Zhao FR, Poddar S, Kato R, Miner CA, Nitta Y, Krishnamurthy SR, Saito R, Ning Y, Hatano Y, Kitahara S, Koide S, Stinson WA, Fu J, Surve N, Kumble L, Qian W, Polishchuk O, Andhey PS, Chiang C, Liu G, Colombeau L, Rodriguez R, Manel N, Kakita A, Artyomov MN, Schultz DC, Coates PT, Roberson ED, Belkaid Y, Greenberg RA, Cherry S, Gack MU, Hardy T, Onodera O, Kato T, Miner JJ (junio de 2024). "Las variantes heredadas de TREX1 C-terminal interrumpen la reparación dirigida por homología para causar fenotipos de senescencia y daño al ADN en Drosophila, ratones y humanos" . Comuna Nacional . 15 (1): 4696. doi : 10.1038/s41467-024-49066-7 . PMC 11144269 . PMID 38824133 .  

Lecturas adicionales

  • Tolmie JL, Shillito P, Hughes-Benzie R, Stephenson JB (1996). "El síndrome de Aicardi-Goutières (encefalopatía familiar de inicio temprano con calcificaciones de los ganglios basales y linfocitosis crónica del líquido cefalorraquídeo)" . J. Med. Genet . 32 (11): 881–4 . doi : 10.1136/jmg.32.11.881 . PMC 1051740. PMID 8592332 .  
  • Black DN, Watters GV, Andermann E, et al. (1989). "  Encefalitis entre niños Cree en el norte de Quebec". Ann. Neurol . 24 (4): 483– 9. doi : 10.1002/ana.410240402 . PMID 3239950. S2CID 32112982 .  
  • Perrino FW, Miller H, Ealey KA (1994). "Identificación de una exonucleasa 3'→5' que elimina el citosina arabinósido monofosfato de los extremos 3' del ADN" . J. Biol. Chem . 269 (23): 16357–63 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)34015-2 . PMID 8206943 . 
  • Goutières F, Aicardi J, Barth PG, Lebon P (1999). "Síndrome de Aicardi-Goutières: actualización y resultados de estudios sobre interferón alfa". Ann . Neurol . 44 (6): 900– 7. doi : 10.1002/ana.410440608 . PMID 9851434. S2CID 58224378 .  
  • Crow YJ, Jackson AP, Roberts E, et  al. (2000). "El síndrome de Aicardi-Goutières muestra heterogeneidad genética con un locus (AGS1) en el cromosoma 3p21" . Am. J. Hum. Genet . 67 (1 ) : 213–21 . doi : 10.1086/302955 . PMC 1287108. PMID 10827106 .  
  • Mazur DJ, Perrino FW (2001). "Estructura y expresión de los genes de exonucleasa 3' → 5' TREX1 y TREX2" . J. Biol. Chem . 276 (18): 14718–27 . doi : 10.1074/jbc.M010051200 . PMID 11278605 . 
  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et  al. (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias de ADNc humanas y de ratón de longitud completa" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899– 903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 .  
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  • Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, et  al. (2006). "Diversificación de la modulación transcripcional: identificación y caracterización a gran escala de promotores alternativos putativos de genes humanos" . Genome Res . 16 (1): 55– 65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129. PMID 16344560 .  
  • Yoshioka K, Yoshioka Y, Hsieh P (2006). "Activación de la quinasa ATR mediada por MutSα y MutLα en respuesta a aductos citotóxicos de O6-metilguanina" . Mol . Cell . 22 (4): 501– 10. doi : 10.1016/j.molcel.2006.04.023 . PMC 2423943. PMID 16713580 .  
  • Chowdhury D, Beresford PJ, Zhu P, et  al. (2006). "La exonucleasa TREX1 está en el complejo SET y actúa en conjunto con NM23-H1 para degradar el ADN durante la muerte celular mediada por granzima A" . Mol. Cell . 23 (1): 133–42 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.06.005 . PMID 16818237 . 
  • Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, et  al. (2006). "Dinámica de fosforilación global, in vivo y específica del sitio en redes de señalización" . Cell . 127 ( 3): 635– 48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983. S2CID 7827573 .  
  • Crow YJ (noviembre de 2016). Síndrome de Aicardi-Goutières . GeneReviews® [Internet]. Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301648. NBK1475. 
  • Entradas de OMIM sobre el síndrome de Aicardi-Goutieres