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TRIM5alfa

La proteína 5 que contiene el motivo tripartito, también conocida como proteína RING finger 88, es una proteína que en humanos está codificada por el gen TRIM5 . [ 5 ] La isofor...

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La proteína 5 que contiene el motivo tripartito, también conocida como proteína RING finger 88, es una proteína que en humanos está codificada por el gen TRIM5 . [ 5 ] La isoforma alfa de esta proteína, TRIM5α , es un factor de restricción de retrovirus , que media un bloqueo temprano específico de la especie para la infección por retrovirus.

TRIM5α está compuesto por 493 aminoácidos que se encuentran en las células de la mayoría de los primates . TRIM5α es un factor inmunitario intrínseco importante en la defensa inmunitaria innata contra los retrovirus, junto con la familia de proteínas APOBEC , [ 6 ] [ 7 ] tetherin y TRIM22 .

Estructura

TRIM5α pertenece a la familia de proteínas TRIM (TRIM significa TRI partite Motif ); esta familia fue identificada por primera vez por Reddy en 1992 como un conjunto de proteínas que contienen un dominio de dedo de zinc de tipo RING , un dominio de unión al zinc de caja B, seguido de una región de hélice enrollada . [ 8 ] TRIM5α posee el dominio C-terminal PRY-SPRY o B30.2 además de los otros dominios.

Función

TRIM5α es una proteína citosólica que reconoce motivos específicos en las cápsides virales entrantes . Tras el reconocimiento, TRIM5α se ensambla en una red hexagonal que recubre la superficie de la cápside de manera altamente regular y teselada. Cada hexágono de esta red se forma mediante interacciones entre estructuras triméricas de tipo hub-and-rad. [ 9 ] Este recubrimiento interrumpe el proceso normal de desensamblaje, bloqueando así (1) la importación nuclear del genoma viral y (2) interfiriendo con la transcripción inversa del ARN viral a ADN, que es necesaria para la integración en el genoma del huésped y la posterior expresión génica viral. [ 10 ] [ 11 ]

Aunque el mecanismo completo aún no se comprende del todo, se sabe que TRIM5α promueve la degradación dependiente del proteasoma de las proteínas de la cápside de los virus restringidos. [ 12 ] Este proceso implica el reclutamiento de ubiquitina por la red de TRIM5α, que posteriormente dirige la cápside para su degradación por el proteasoma . [ 9 ] Otras proteínas del huésped pueden participar en la restricción mediada por TRIM5α, aunque aún no hay evidencia definitiva. Un cofactor conocido es la ciclofilina A, que es necesaria para la inhibición del VIH-1 mediada por TRIM5α en células de monos del Viejo Mundo. [ 13 ] La especificidad de la restricción mediada por TRIM5α —es decir, qué retrovirus son el objetivo— está determinada por la secuencia de aminoácidos de su dominio C-terminal , conocido como dominio B30.2 o PRY-SPRY. [ 14 ] Dentro de este dominio, el residuo de aminoácido 332 juega un papel particularmente importante en la determinación de qué retrovirus son restringidos. [ 15 ] [ 16 ]

Cuando un retrovirus ingresa al citosol de la célula huésped , se creía que su cápside se desensamblaba por completo de inmediato. Sin embargo, este modelo ahora se considera demasiado simplificado. El conocimiento actual sugiere que el desensamblaje es un proceso progresivo que comienza en el citosol y continúa a medida que la cápside se acerca al núcleo, y que el desensamblaje final suele ocurrir —aunque no siempre— dentro del núcleo. [ 17 ] La transcripción inversa del genoma viral también ocurre dentro de la cápside intacta o parcialmente desensamblada, produciendo el ADN viral necesario para la formación de viriones hijos. [ 18 ]

Importancia clínica

Resistencia a PtERV1

TRIM5α pudo haber desempeñado un papel crítico en el sistema de defensa inmunitaria humana hace unos 4 millones de años, cuando el retrovirus PtERV1 infectaba a los ancestros de los chimpancés modernos. [ 16 ] Si bien aún no se ha encontrado ningún rastro de PtERV1 en el genoma humano, se han encontrado alrededor de 130 rastros de ADN de PtERV1 en el genoma de los chimpancés modernos. Después de recrear parte del retrovirus PtERV1, se informó que TRIM5α impide que el virus entre en las células humanas in vitro . Si bien este mecanismo de defensa celular pudo haber sido muy útil hace 4 millones de años al enfrentar una epidemia de PtERV1 , tiene el efecto secundario de dejar las células más susceptibles al ataque del retrovirus VIH-1. Recientemente, se han planteado dudas sobre estas conclusiones. Al usar una cápside de PtERV1, que produce partículas similares a virus de mayor título, Pérez-Caballero et al. informaron que PtERV1 no está restringido ni por TRIM5α humano ni por el de chimpancé. [ 19 ]

Resistencia al VIH-1

Los macacos Rhesus , una especie de monos del Viejo Mundo , son casi completamente resistentes al VIH-1, el virus que causa el SIDA en los humanos. [ 20 ] Esta resistencia se debe a una versión de la proteína antiviral TRIM5α que se une a la cápside del VIH-1 con alta afinidad e induce rápidamente su degradación, neutralizando eficazmente el virus.

Los humanos también expresan TRIM5α, pero la variante humana no está suficientemente adaptada para bloquear el VIH-1 de manera efectiva. Sin embargo, puede restringir otros retrovirus, incluidas ciertas cepas del virus de la leucemia murina (MLV) [ 21 ] [ 22 ] y el virus de la anemia infecciosa equina (EIAV). [ 23 ] [ 24 ] Antes de que se identificara TRIM5α como el factor de restricción subyacente, esta actividad antiviral se había observado y denominado Ref1 en células humanas y Lv1 en células de mono. Estos términos ahora están en gran medida obsoletos.

Se descubrió una proteína relacionada, conocida como TRIMCyp (o TRIM5-CypA), en el mono nocturno , una especie de mono del Nuevo Mundo . Esta proteína de fusión inhibe potentemente la infección por VIH-1. [ 25 ] Una proteína TRIMCyp similar ha evolucionado de forma independiente en varias especies de monos del Viejo Mundo, incluyendo diversos macacos. [ 26 ] [ 27 ]

Más recientemente, se ha demostrado que la estimulación con interferón-α puede activar el inmunoproteasoma , lo que permite que la TRIM5α humana bloquee eficazmente el VIH-1 al interferir con la síntesis de ADN dependiente de la cápside y la infección. [ 28 ]

Notas y referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000132256 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000057143 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  8. ↑ Reddy BA, Etkin LD, Freemont PS (septiembre de 1992). "Un nuevo dominio de hélice enrollada con dedos de zinc en una familia de proteínas nucleares". Trends in Biochemical Sciences . 17 (9): 344– 345. doi : 10.1016/0968-0004(92)90308-V . PMID 1412709 . 
  9. 1 2 Fletcher AJ, Vaysburd M, Maslen S, Zeng J, Skehel JM, Towers GJ, et al. (dic. 2018). "El ensamblaje del anillo trivalente en las cápsides retrovirales activa la ubiquitinación de TRIM5 y la señalización inmune innata" . Cell Host & Microbe . 24 (6): 761–775.e6. doi : 10.1016/j.chom.2018.10.007 . PMC 6299210. PMID 30503508 .   
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Véase también

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