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Tirosinasa

La tirosinasa es una oxidasa que actúa como enzima limitante de la velocidad de reacción para controlar la producción de melanina . Esta enzima participa principalmente en dos r...

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La tirosinasa es una oxidasa que actúa como enzima limitante de la velocidad de reacción para controlar la producción de melanina . Esta enzima participa principalmente en dos reacciones distintas de la síntesis de melanina, también conocidas como la vía de Raper-Mason. En primer lugar, la hidroxilación de un monofenol y, en segundo lugar, la conversión de un o-difenol en la o-quinona correspondiente. La o-quinona experimenta diversas reacciones para finalmente formar melanina. [ 5 ] La tirosinasa es una enzima que contiene cobre , presente en tejidos vegetales y animales, que cataliza la producción de melanina y otros pigmentos a partir de tirosina mediante oxidación. Se encuentra dentro de los melanosomas , que se sintetizan en los melanocitos de la piel . En los seres humanos, la enzima tirosinasa está codificada por el gen TYR . [ 6 ]

Reacción catalizada

La tirosinasa lleva a cabo la oxidación de fenoles como la tirosina y la dopamina utilizando dioxígeno (O₂ ) . En presencia de catecol , se forma benzoquinona (ver reacción a continuación). Los hidrógenos eliminados del catecol se combinan con oxígeno para formar agua .

La especificidad del sustrato se restringe drásticamente en la tirosinasa de mamíferos, que utiliza solo la forma L de tirosina o DOPA como sustratos, y tiene un requerimiento restringido de L-DOPA como cofactor. [ 7 ]

Sitio activo

Estructura cristalográfica de una tirosinasa derivada de Streptomyces en complejo con una denominada "proteína caddie". [ 8 ] En todos los modelos, solo se muestra la molécula de tirosinasa, los átomos de cobre se muestran en verde y la superficie molecular en rojo. En los modelos D y E, los aminoácidos de histidina se muestran como una representación de línea azul. A partir del modelo E, cada átomo de cobre dentro del sitio activo está efectivamente complejizado con tres residuos de histidina , formando un centro de cobre de tipo 3. A partir de los modelos C y D, se puede observar que el sitio activo de esta proteína se encuentra dentro de un pilus formado en la superficie molecular de la molécula.

Los dos átomos de cobre en el sitio activo de las enzimas tirosinasa interactúan con el dioxígeno para formar un intermediario químico altamente reactivo que luego oxida el sustrato . La actividad de la tirosinasa es similar a la de la catecol oxidasa , una clase relacionada de oxidasa de cobre . Las tirosinasas y las catecol oxidasas se denominan colectivamente polifenol oxidasas .

Estructura

Se han aislado y estudiado tirosinasas de una amplia variedad de especies de plantas, animales y hongos. Las tirosinasas de diferentes especies son diversas en términos de sus propiedades estructurales, distribución tisular y ubicación celular. [ 9 ] No se ha encontrado una estructura proteica de tirosinasa común en todas las especies. [ 10 ] Las enzimas encontradas en tejidos de plantas, animales y hongos frecuentemente difieren con respecto a su estructura primaria, tamaño, patrón de glicosilación y características de activación. Sin embargo, todas las tirosinasas tienen en común un centro de cobre binuclear de tipo 3 dentro de sus sitios activos . Aquí, dos átomos de cobre están coordinados cada uno con tres residuos de histidina .

Esta es una estructura de alineación que muestra únicamente la región conservada de las secuencias de nucleótidos de proteínas de ranas (números de acceso NCBI GenBank CAR95491 , CAJ82935 , BAA02077 , BAV78831 y AAC17168 ), serpientes (números de acceso NCBI GenBank BBC55580 , XP032076040 y BBC55647 ) y humanos (número de acceso GenBank AAA61242 ) utilizando Clustal Omega. (Nota: (*) indica una región conservada, (.) indica una región más conservada y (:) indica una región menos conservada).

Planta

In vivo , las PPO de las plantas se expresan como proteínas de aproximadamente 64–68 kDa que constan de tres dominios: un péptido de tránsito cloroplástico (que contiene un péptido señal tilacoide de ~4-9 kDa ) , un dominio catalíticamente activo (~37–42 kDa) que contiene el centro de cobre dinuclear y un dominio C-terminal (~15–19 kDa) que protege el sitio activo . [ 11 ]

Mamífero

La tirosinasa de los mamíferos es una proteína transmembrana única que atraviesa la membrana . [ 12 ] En los humanos, la tirosinasa se clasifica en los melanosomas [ 13 ] y el dominio catalíticamente activo de la proteína reside dentro de los melanosomas. Solo una pequeña parte de la proteína, enzimáticamente no esencial, se extiende hacia el citoplasma del melanocito .

A diferencia de la tirosinasa fúngica, la tirosinasa humana es una glicoproteína unida a la membrana y tiene un contenido de carbohidratos del 13 %. [ 14 ]

El alelo TYR derivado (rs2733832) se asocia con una pigmentación cutánea más clara en poblaciones humanas. Es más común en Europa , pero también se encuentra con frecuencias moderadas en Asia Central , Oriente Medio , el norte de África y entre los pigmeos San y Mbuti . [ 15 ]

Bacteriano

En las turberas, se propone que las tirosinasas bacterianas actúan como reguladores clave del almacenamiento de carbono al eliminar compuestos fenólicos , que inhiben la degradación del carbono orgánico . [ 16 ]

Hongos

En el hongo Neurospora crassa , se distinguieron cuatro formas diferentes de tirosinasa entre distintas cepas. [ 17 ] En cada cepa se encontró solo una región genética determinante de la estructura de la enzima.

Regulación genética

El gen de la tirosinasa está regulado por el factor de transcripción asociado a la microftalmia (MITF). [ 18 ] [ 19 ]

La vía de Raper-Mason (melanogénesis), que describe los pasos en la síntesis de melanina [ 20 ] . DHI - 5,6-dihidroxiindol, DHICA - 5,6-dihidroxifenilalanina, GGT - Gamma-glutamil transpeptidasa, GST - Glutatión-S-transferasa; L-Dopa - Levo-Dopa, TRP-2 - Proteína 2 relacionada con la tirosinasa
Cladograma filogenético representativo de proteínas tirosinasa. Se analizaron secuencias de tirosinasa de diez especies de vertebrados (géneros: Ambystoma, Xenopus, Homo, Elaphe, Thamnophis, Bufo, Rugosa y Rana) . Los alineamientos múltiples se generaron con el programa CLUSTAL W (versión 1.7) y los árboles filogenéticos se construyeron mediante el método de unión de vecinos sin corrección de distancia. Por lo tanto, Ambystoma y Xenopus no se agrupan con otros anfibios. Las ramas y los nodos se dibujaron siguiendo patrones idénticos.

Importancia clínica

Una mutación en el gen de la tirosinasa que resulta en una producción deficiente de tirosinasa conduce al albinismo oculocutáneo tipo I , un trastorno hereditario que afecta a una de cada 20.000 personas. [ 21 ]

La actividad de la tirosinasa es muy importante. Si no se controla durante la síntesis de melanina , provoca un aumento en la síntesis de melanina. La disminución de la actividad de la tirosinasa se ha considerado como un objetivo para mejorar o prevenir afecciones relacionadas con la hiperpigmentación de la piel, como el melasma y las manchas de la edad . [ 22 ]

Se sabe que varios polifenoles, incluidos flavonoides o estilbenoides , análogos de sustrato, captadores de radicales libres y quelantes de cobre, inhiben la tirosinasa. [ 23 ] Por lo tanto, las industrias médica y cosmética están centrando la investigación en los inhibidores de la tirosinasa para tratar trastornos de la piel. [ 5 ]

inhibidores

Los inhibidores de la tirosinasa conocidos son los siguientes: [ 24 ]

Genética

Aunque el albinismo es común, solo se han realizado unos pocos estudios sobre las mutaciones genéticas en los genes de la tirosinasa de los animales. Uno de ellos se centró en Bubalus bubalis (búfalo de agua). La secuencia de ARNm de la tirosinasa del B. bubalis de tipo silvestre es de 1958 pares de bases (pb) con un marco de lectura abierto (ORF) de 1593 pb de longitud, que se traduce en 530 aminoácidos. Mientras tanto, el gen de la tirosinasa del B. bubalis albino (GenBank JN_887463) está truncado en la posición 477, debido a una mutación puntual en el nucleótido 1431 que convierte un triptófano (TGG) en un codón de parada (TGA), lo que resulta en un gen de la tirosinasa más corto e inactivo. [ 25 ] Otros albinos tienen mutaciones puntuales que parecen inactivar la tirosinasa sin truncamiento (ver tabla y figura para ejemplos).

Mutaciones en el gen de la tirosinasa que han demostrado causar albinismo en animales. Los recuadros de colores indican regiones de la proteína codificadas por uno de los cinco exones (véase la figura de la estructura del gen). Las posiciones se refieren a las posiciones de los aminoácidos en la proteína de cada especie. Modificado a partir de Miura et al.

Sabiendo que hay pocos estudios sobre los datos genómicos del gen de la tirosinasa, solo hay un puñado de estudios sobre las mutaciones en anfibios albinos . Miura et al. (2018) investiga las mutaciones de aminoácidos en el gen de la tirosinasa en tres ranas albinas : Pelophylax nigromaculatus (rana de estanque), Glandirana rugosa (rana arrugada) y Fejervarya kawamurai (rana de arroz). En total, se estudiaron cinco poblaciones diferentes, de las cuales tres eran P. nigromaculatus y una de cada una de G. rugosa y F. kawamurai . En dos de las tres poblaciones de P. nigromaculatus , se observó una mutación de cambio de marco de lectura debido a la inserción de una timina dentro de los exones 1 y 3, y la tercera población carecía de tres nucleótidos que codificaban una lisina en el exón 1. La población de G. rugosa presentó una mutación de sentido erróneo con una sustitución de aminoácido de glicina a ácido aspártico , y la mutación de F. kawamurai también fue una sustitución de aminoácido de glicina a arginina . La mutación en G. rugosa y F. kawamurai se produce en los exones 1 y 3. Las mutaciones de la tercera población de P. nigromaculatus , así como las mutaciones de G. rugosa y F. kawamurai, se produjeron en regiones altamente conservadas entre los vertebrados , lo que podría resultar en un gen de tirosinasa disfuncional. [ 26 ]

Aminoácidos sustituidos de la tirosinasa en ranas albinas y aminoácidos correspondientes en otras especies de vertebrados (Miura et al., 2018). kW se refiere a la rana arrocera kawamurai tipo salvaje, kA: kawamurai tipo albino, rW: rugosa salvaje, rA: rugosa albina, nW nigromaculatus salvaje, nA H : nigromaculatus albina recolectada en Hiroshima. Los números fuera del paréntesis se refieren a la posición del aminoácido de la especie mutada, y el número dentro del paréntesis se refiere a la posición del aminoácido asociada en la secuencia humana. (Miura et al., 2018) [ 26 ]
Esta es una representación esquemática de la organización intrón-exón del gen de la tirosinasa (TYP) en humanos (ClinVar: NM_000372 ). [ 27 ] Los recuadros abiertos y cerrados representan las regiones codificantes de proteínas y no traducidas de los exones, respectivamente, con los exones etiquetados con números. Los tamaños de los intrones se indican con números pequeños (en pb).

Evolución

ConSurf utiliza una serie de nueve colores, desde el turquesa hasta el burdeos, para representar los grados de conservación, desde variable hasta conservado, respectivamente. A la derecha se muestra una combinación de colores alternativa inspirada en el MSA3D de ProteinExplorer (ahora obsoleto), en el que los grados 4, 5 y 6 utilizan el mismo color.

La tirosinasa es una proteína altamente conservada en animales y aparentemente surgió ya en bacterias . La proteína relacionada con la tirosinasa (Tyrp1) y la dopacromo tautomerasa (Dtc), que codifican para la proteína implicada en la síntesis de melanina que son los elementos reguladores comunes de la estructura exón/intrón . El desarrollo de los tres tipos de células pigmentarias de vertebrados , aunque diferentes, convergen en cierto punto para permitir la expresión de miembros de la familia de la tirosinasa , para producir pigmentos de melanina. [ 28 ] Los genes relacionados con la familia de la tirosinasa juegan un papel importante en la evolución , genética y biología del desarrollo de las células pigmentarias , así como para abordar trastornos humanos asociados con defectos en su síntesis, regulación o función en vertebrados tres tipos de células pigmentarias productoras de melanina son bien conocidos desde el origen embrionario es decir, de la cresta neural , el tubo neural y el cuerpo pineal . Todas ellas tienen la capacidad de producir pigmentos de melanina. Su biosíntesis está regida por enzimas conservadas evolutivamente de la familia de la tirosinasa (tyr, tyr1 y tyr2), también llamadas tautomerasa de DOPAcromo (dct). Entre ellas, Tyr juega un papel importante en la producción de melanina. Sin embargo, el genoma secuenciado de diferentes taxones para el análisis evolutivo en profundidad se vuelve más crucial en el presente estudio. [ 29 ] De manera similar, la familia de proteínas de cobre de tipo 3 realiza varias funciones biológicas, incluyendo la formación de pigmentos, la inmunidad innata y el transporte de oxígeno. El análisis combinado genético filogenético y estructural concluyó que la proteína de cobre de tipo 3 original poseía un solo péptido y se agrupaba en la subclase α . El gen de la proteína ancestral sufrió dos duplicaciones, es decir, la primera antes de la divergencia del linaje eucariota desconocido y la segunda antes de la diversificación . La duplicación anterior dio lugar a la forma citosólica ( β ) y la duplicación posterior dio lugar a la forma unida a la membrana ( Γ ). La comparación estructural concluyó que el sitio activo de las formas α y γ está cubierto por aminoácidos alifáticos yForma β cubierta con residuos aromáticos . Por lo tanto, la evolución de esta familia de genes es el linaje de eucariotas multicelulares debido a la pérdida de una o más de estas tres subclases y la expansión específica del linaje de una o ambas de las subclases restantes . [ 30 ] Los alineamientos de nucleótidos conservados genómicos de la tirosinasa entre la familia de vertebrados como ranas, serpientes y humanos sugieren que ha evolucionado a partir de un gen ancestral de tirosinasa. La duplicación y mutación de este gen es probablemente responsable de la aparición de un gen relacionado con la tirosinasa . [ 31 ]

Aplicaciones

En la industria alimentaria

En la industria alimentaria, se busca la inhibición de la tirosinasa, ya que esta enzima cataliza la oxidación de los compuestos fenólicos presentes en frutas y verduras, transformándolos en quinonas . Esto produce un sabor y color indeseables, además de disminuir la disponibilidad de ciertos aminoácidos esenciales y la digestibilidad de los productos. Por lo tanto, se necesitan inhibidores de la tirosinasa altamente efectivos tanto en la agricultura como en la industria alimentaria. [ 14 ] Entre los inhibidores de la tirosinasa más conocidos se encuentran el ácido kójico , [ 32 ] la tropolona , ​​[ 33 ] las cumarinas , [ 34 ] el ácido vainílico , la vainillina y el alcohol vainílico . [ 35 ]

En la industria cosmética

La tez más clara se ha asociado con la juventud y la belleza en diversas culturas asiáticas. Investigaciones recientes de empresas cosméticas se han centrado en el desarrollo de nuevos agentes blanqueadores que suprimen selectivamente la actividad de la tirosinasa para reducir la hiperpigmentación evitando la citotoxicidad de los melanocitos sanos . [ 36 ] Los agentes farmacológicos tradicionales como los corticosteroides , la hidroquinona y el cloruro aminonumérico aclaran la piel mediante la inhibición de la maduración de los melanocitos. [ 37 ] Sin embargo, estos agentes se asocian con efectos adversos. Las empresas cosméticas se han centrado en desarrollar nuevos agentes blanqueadores que suprimen selectivamente la actividad de la tirosinasa para reducir la hiperpigmentación evitando la citotoxicidad de los melanocitos, ya que la tirosinasa es el paso limitante de la velocidad de la vía de la melanogénesis.

En los insectos

La tirosinasa desempeña diversas funciones en los insectos, como la cicatrización de heridas, la esclerotización , la síntesis de melanina y la encapsulación de parásitos. Por consiguiente, es una enzima importante, ya que constituye el mecanismo de defensa de los insectos. Algunos insecticidas están diseñados para inhibir la tirosinasa. [ 14 ]

En polímeros inspirados en el pegamento de mejillones

La polimerización de péptidos , que contienen residuos de cisteína y tirosina , activada por la tirosinasa , da lugar a polímeros inspirados en el pegamento de los mejillones . Los residuos de tirosina se oxidan enzimáticamente a dopaquinonas , a las que los tioles de la cisteína pueden unirse mediante una adición de Michael intermolecular. Los polímeros resultantes se adsorben fuertemente a diversas superficies con altas energías de adhesión . [ 38 ] [ 39 ]

Referencias

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