Tasquinimod

Tasquinimod (ABR-215050, CID 54682876) es un fármaco experimental que actualmente se investiga para el tratamiento de tumores sólidos. Tasquinimod se ha estudiado principalmente en el cáncer de próstata , pero su mecanismo de acción sugiere que podría usarse para tratar otros tipos de cáncer. El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC), anteriormente llamado cáncer de próstata resistente a las hormonas o refractario a las hormonas, es un cáncer de próstata que crece a pesar de la terapia de privación de andrógenos médica o quirúrgica. Tasquinimod se dirige al microambiente tumoral y contrarresta el desarrollo del cáncer inhibiendo la angiogénesis y la metástasis y modulando el sistema inmunológico. ^{[2] [3] [4] [5]} Ahora se encuentra en desarrollo de fase III , ^{[6] [7]} tras los resultados exitosos de los ensayos de fase II. ^{[7] [8] [9]}

Estudios colaborativos de laboratorios de la Facultad de Medicina de Johns Hopkins y Active Biotech Research AB identificaron al tasquinimod como el agente principal para desarrollar un tratamiento para el cáncer de próstata. ^{[2] [10] [11]} El tasquinimod fue una de varias variantes de quinolina-3-carboxamida de segunda generación sintetizadas utilizando el fármaco roquinimex como punto de partida, y tuvo un buen desempeño en estudios preclínicos de modelos de cáncer . ^{[2] [11] [12] [13]}

En abril de 2011, Ipsen y Active Biotech firmaron una amplia alianza para el desarrollo conjunto de tasquinimod para el tratamiento del cáncer. Active Biotech concedió a Ipsen los derechos exclusivos para comercializar tasquinimod en todo el mundo, excepto en América del Norte y del Sur y Japón, donde Active Biotech conservó todos los derechos comerciales y de marketing. ^[14]

Tasquinimod es un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas que se dirige al microambiente tumoral controlando la acumulación y las funciones inmunosupresoras, proangiogénicas y prometastásicas de las células mieloides reguladoras (también llamadas células supresoras derivadas de mieloides). ^{[2] [4] [5] [15]} Se une e inhibe las interacciones de S100A9 , una proteína inmunomoduladora que promueve el desarrollo tumoral, ^[16] influye en las células supresoras y proangiogénicas en el microambiente tumoral, ^{[16] [17] [18]} y participa en el establecimiento de nichos premetastásicos . ^[17]

El tasquinimod también puede actuar sobre el microambiente tumoral suprimiendo la respuesta hipóxica del tumor, en la que se inducen los genes implicados en la adaptación y supervivencia de las células durante la hipoxia. ^[3] El tasquinimod reduce la angiogénesis tumoral ; pero sus efectos antiangiogénicos no parecen estar relacionados con la neutralización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o la inhibición de la tirosina quinasa del receptor VEGF. ^{[2] [13]}

En 2009 se completó un estudio de fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que comparaba tasquinimod con placebo en 206 hombres con CRPC metastásico. ^[8] El criterio de valoración principal del ensayo fue mostrar una diferencia en el número de pacientes con progresión de la enfermedad a los 6 meses. ^[8] La proporción de pacientes que estaban libres de progresión de la enfermedad después de 6 meses fue del 69 % para los pacientes tratados con tasquinimod frente al 37 % para los pacientes tratados con placebo (p < 0,001). ^[8] La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) mejoró significativamente en los pacientes tratados con tasquinimod en comparación con los pacientes que recibieron placebo (7,6 frente a 3,3 meses; cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,57; intervalo de confianza del 95 % [IC] 0,39, 0,85, p = 0,0042). ^[8] Por tanto, tasquinimod retrasó la progresión de la enfermedad unos 4,3 meses. La supervivencia global (SG) observada en los pacientes tratados con tasquinimod fue más prolongada que lo informado previamente en esta población de pacientes. ^[9] La supervivencia global media fue de 33,4 meses para el grupo de tasquinimod frente a 30,4 meses para el grupo placebo (p = 0,49). ^[9] Mediante un análisis multivariable, el tratamiento con tasquinimod se asoció con una ventaja en la SG con un HR de 0,64 (IC del 95 % 0,42, 0,97, p = 0,034). ^[9] Se planteó la hipótesis de que la prolongación de la SSP observada con el tratamiento con tasquinimod puede conducir a una ventaja en la supervivencia en hombres con CRPC metastásico. Además, se observó una tendencia más fuerte hacia el beneficio en la supervivencia en pacientes con metástasis óseas; 34,2 para el grupo de tasquinimod frente a 27,1 meses para el grupo placebo (HR 0,73, IC del 95 % 0,46, 1,17, p = 0,19). ^[9]

El análisis de hasta 3 años de datos de seguridad de estudios de fase II mostró que los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron leves a moderados, manejables y menos frecuentes después de 2 meses de terapia. ^[7] Los eventos adversos observados incluyeron trastornos gastrointestinales, fatiga, dolor musculoesquelético, así como elevaciones de algunos parámetros de laboratorio. ^[7]

Actualmente se está llevando a cabo un ensayo controlado aleatorizado de fase III denominado 10TASQ10 ^[6] para confirmar el efecto del tasquinimod en la progresión de la enfermedad. Más de 1200 pacientes con CRPC metastásico asintomático a levemente sintomático se inscribieron con éxito en el estudio, como estaba previsto en el protocolo clínico. ^[7] Se espera que el estudio finalice en 2016. ^[6] Actualmente se están investigando otras indicaciones. ^{[6] [19]}