fumarato de dimetilo

El fumarato de dimetilo ( DMF ) es el éster metílico del ácido fumárico . ^{[ 8 ]} El fumarato de dimetilo combinado con otros tres ésteres de ácido fumárico (FAE) está autorizado exclusivamente en Alemania como terapia oral para la psoriasis (nombre comercial Fumaderm ). ^{[ 9 ]} Desde 2013, ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como una opción de tratamiento para adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente (nombre comercial Tecfidera ). ^{[ 3 ]} En 2017, una formulación oral de fumarato de dimetilo (nombre comercial Skilarence) fue aprobada para uso médico en la Unión Europea como tratamiento para la psoriasis en placas de moderada a grave. ^{[ 5 ] [ 10 ]} Se cree que el fumarato de dimetilo tiene propiedades inmunomoduladoras sin causar inmunosupresión significativa . ^{[ 11 ]}

El fumarato de dimetilo también se ha utilizado como biocida en muebles y calzado para prevenir la aparición de moho durante el almacenamiento o el transporte en climas húmedos. Sin embargo, debido a casos de reacciones alérgicas tras el contacto con la piel, los productos de consumo que contienen fumarato de dimetilo ya no están autorizados para su fabricación (desde 1998) ni importación (desde 2009) en la Unión Europea . ^{[ 12 ]} El fumarato de dimetilo está disponible como medicamento genérico . ^{[ 13 ] [ 6 ]}

En Alemania, el fumarato de dimetilo se comercializa para el tratamiento de la psoriasis y está disponible como una formulación oral mezclada con compuestos relacionados (Fumaderm); ^{[ 9 ]} en el Reino Unido, está disponible como una formulación oral pura (Skilarence). ^{[ 1 ]} También está disponible en los EE. UU. como una formulación oral (Tecfidera) para tratar a adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente. ^{[ 3 ]}

Una revisión sistemática de Cochrane de 2015 encontró evidencia de calidad moderada de una reducción en el número de personas con EM remitente-recurrente que tuvieron recaídas durante un período de tratamiento de dos años con fumarato de dimetilo en comparación con placebo, así como evidencia de baja calidad de una reducción en el empeoramiento de la discapacidad y una necesidad general de estudios de mayor calidad con un seguimiento más prolongado. ^{[ 14 ]}

En el tratamiento de la psoriasis, los efectos adversos más comunes son trastornos gastrointestinales, rubor facial y linfopenia, que suelen ser leves. Otros efectos adversos incluyen leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y síndrome de Fanconi , que se consideran raros. La LMP probablemente se deba a una combinación de factores. Una infección previa por el virus John Cunningham (VJC) se considera un requisito previo para el desarrollo de la LMP. En una revisión sobre la LMP, todos los casos confirmados correspondieron a pacientes expuestos a periodos de linfopenia variable. ^{[ 15 ]}

En la esclerosis múltiple, los efectos adversos incluyen rubor facial y trastornos gastrointestinales, como diarrea, náuseas y dolor en la parte superior del abdomen. ^{[ 14 ]} El prospecto del medicamento incluye advertencias sobre el riesgo de anafilaxia y angioedema, LMP, linfopenia y daño hepático . ^{[ 3 ] [ 16 ]}

No hay información sobre cómo afecta el fumarato de dimetilo al feto durante el embarazo; en pruebas con animales se observaron daños fetales a dosis clínicamente relevantes. ^{[ 3 ]}

El fumarato de dimetilo se metaboliza a fumarato de monometilo (MMF) antes de entrar en la distribución sistémica. ^{[ 3 ] [ 17 ]} El fumarato de dimetilo ha sido descrito como un profármaco . ^{[ 18 ]}

El fumarato de dimetilo es un precursor del fumarato de monometilo . Se han desarrollado otros profármacos que se metabolizan a fumarato de monometilo para tratar la esclerosis múltiple remitente-recurrente, incluido el fumarato de diroximel , que fue aprobado por la FDA en octubre de 2019. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

El mecanismo de acción preciso del fumarato de dimetilo no está claro. El fumarato de dimetilo y el fumarato de monometilo pueden activar la vía del factor de transcripción Nrf2 (factor nuclear derivado de eritroides 2) , y el fumarato de monometilo ha sido identificado como un agonista del receptor de ácido nicotínico in vitro. ^{[ 3 ]} Sin embargo, en ratones que carecen de expresión de Nrf2, el fumarato de dimetilo aún puede modular el sistema inmunitario, lo que indica que Nrf2 no ​​es necesario para su acción inmunomoduladora. ^{[ 22 ]} En el caso de la psoriasis, se cree que el mecanismo de acción se debe a la interacción del fumarato de monometilo con el glutatión reducido intracelular de las células directamente implicadas en la patogénesis de la psoriasis. La interacción con el glutatión conduce a la inhibición de la translocación nuclear y la actividad transcripcional del factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NF-κB). ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que el fumarato de dimetilo y el fumarato de monometilo reducen la expresión del microARN-21, esencial para la producción de células patógenas en la esclerosis múltiple y la psoriasis. Esto se logra porque el fumarato de dimetilo y el fumarato de monometilo, como metabolitos que penetran en la célula, pueden regular epigenéticamente la expresión del microARN-21 mediante la interacción metabólica-epigenética en las células inmunitarias en desarrollo. ^{[ 23 ]}

Se considera que la principal actividad del fumarato de dimetilo y del fumarato de monometilo es inmunomoduladora, lo que provoca un cambio en las células T colaboradoras (Th) del perfil Th1 y Th17 a un fenotipo Th2. La producción de citocinas inflamatorias se reduce mediante la inducción de eventos proapoptóticos, la inhibición de la proliferación de queratinocitos, la disminución de la expresión de moléculas de adhesión y la reducción del infiltrado inflamatorio en las placas psoriásicas. ^{[ 17 ]}

La principal vía de eliminación es mediante la exhalación de CO₂ _, y pequeñas cantidades se excretan a través de la orina o las heces. ^{[ 17 ]}

No existe evidencia de interacción del fumarato de dimetilo con el citocromo P450 y los transportadores de eflujo y captación más comunes, por lo que no se esperan interacciones con productos medicinales metabolizados o transportados por estos sistemas. ^{[ 17 ]}

El primer uso médico del ácido fumárico fue descrito en 1959 por Walter Schweckendiek, un químico alemán, ^{[ 30 ]} y se trataba de una formulación tópica para la psoriasis. La empresa suiza Fumapharm finalmente lanzó al mercado en Alemania en 1994 Fumaderm, una formulación oral de fumarato de dimetilo (junto con algunos monoésteres) para el tratamiento de la psoriasis. ^{[ 28 ] [ 31 ] [ 32 ]}

Basándose en la eficacia y seguridad de esta formulación, y en la evidencia de que el fumarato de dimetilo era el principal componente activo, Almirall desarrolló una formulación oral de fumarato de dimetilo. ^{[ 33 ]} Esta formulación oral, bajo la marca Skilarence, fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en junio de 2017 para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos. ^{[ 5 ] [ 1 ]}

La investigación clínica inicial sobre el uso de fumarato de dimetilo para el tratamiento de la esclerosis múltiple fue realizada por Fumapharm en colaboración con Biogen Idec ; Fumapharm fue posteriormente adquirida por Biogen Idec en 2006. ^{[ 28 ] [ 34 ]} Aditech Pharma en Suecia también había estado investigando formulaciones orales de fumarato de dimetilo para la EM y en 2010, la empresa danesa Forward Pharma adquirió las patentes de Aditech. ^{[ 34 ]}

Biogen continuó desarrollando su formulación oral de fumarato de dimetilo de Fumapharm bajo el nombre en clave BG-12; fue aprobada, bajo el nombre comercial Tecfidera, para el tratamiento de adultos con formas recurrentes de EM en marzo de 2013. ^{[ 35 ]} Biogen fijó el precio del medicamento en 54 000 dólares al año en EE. UU. ^{[ 28 ]} Fue aprobado en Europa en 2014. ^{[ 2 ]} En el Reino Unido, NICE emitió una guía recomendando el medicamento como rentable, pero solo para pacientes que no tienen esclerosis múltiple remitente-recurrente grave muy activa o de rápida evolución y solo si Biogen aceptaba proporcionarlo con descuento. ^{[ 36 ]}

Forward y Biogen iniciaron un litigio de patentes en varias jurisdicciones; en 2017, las empresas llegaron a un acuerdo extrajudicial, por el cual Biogen pagó a Forward 1250 millones de dólares, con la posibilidad de recibir hasta un 10 % de regalías dependiendo de lo que sucediera con las patentes en las distintas jurisdicciones. ^{[ 34 ]}

En junio de 2020, en un caso entre Biogen y Mylan , el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos en Virginia Occidental declaró inválida la denominada patente "514" de Biogen, que protegía a Tecfidera de la competencia de genéricos. El fallo otorgó a Mylan el derecho a lanzar su propia versión de Tecfidera. ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

Se han registrado casos de dermatitis de contacto grave, probablemente relacionada con una alergia de contacto al dimetilfumarato en sofás y sillas recién adquiridos. Se ha comprobado que el dimetilfumarato es un sensibilizante alérgico incluso a concentraciones muy bajas, produciendo eccema por alergia de contacto de difícil tratamiento. Concentraciones tan bajas como 1 ppm (partes por millón) pueden provocar reacciones alérgicas en los casos más graves. ^{[ 40 ]} Existen pocos sensibilizantes igualmente potentes. ^{[ 41 ]}

El riesgo de sensibilización se puso de manifiesto con el incidente de la "silla envenenada", en el que el fabricante chino Linkwise produjo sofás de dos plazas con bolsitas de fumarato de dimetilo en su interior para inhibir el moho durante su almacenamiento o transporte. ^{[ 42 ]} En Finlandia, donde se vendieron las sillas entre 2006 y 2007, 60 usuarios sufrieron erupciones cutáneas graves. ^{[ 41 ]} Tapio Rantanen, de Finlandia, identificó la causa como una reacción alérgica inducida por fumarato de dimetilo, y su artículo original se convirtió en la portada del número de julio de 2008 del British Journal of Dermatology . ^{[ 40 ]} En el Reino Unido, los sofás vendidos por Argos , Land of Leather y Walmsley Furnishing que contenían el producto químico causaron más de cien lesiones. ^{[ 41 ]} Argos retiró los sofás de las tiendas y contactó con los compradores para recoger los que se habían vendido; Land of Leather retiró los sofás sin notificar a los compradores y Walmsley declaró que había retirado las bolsitas de los sofás que vendió tras descubrirse el peligro. ^{[ 43 ] [ 44 ]} El peligro salió a la luz pública en 2008 cuando el programa Watchdog de la BBC alertó a los consumidores sobre los sofás. ^{[ 43 ] [ 45 ]}

En la Unión Europea, el uso de fumarato de dimetilo en la fabricación de productos de consumo está prohibido desde 1998, y en 2009 también se prohibió la importación de productos de consumo que contuvieran fumarato de dimetilo. ^{[ 12 ]} La Decisión 2009/251 de la Comisión Europea, de 17 de marzo de 2009, exigió a los Estados miembros que garantizaran que los productos de consumo que contuvieran fumarato de dimetilo no se comercializaran ni estuvieran disponibles en el mercado a partir del 1 de mayo de 2009. Esto prohibió definitivamente cualquier comercialización de productos de consumo que contuvieran fumarato de dimetilo en la Unión Europea. ^{[ 46 ]} La prohibición del fumarato de dimetilo, establecida en la Decisión 2009/251, fija una concentración máxima de fumarato de dimetilo en los productos de 0,1  ppm. La decisión dictaminó que los productos de consumo que contuvieran más de 0,1  ppm de fumarato de dimetilo debían retirarse del mercado y ser retirados de los consumidores.