NFE2L2

El factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 , también conocido como factor 2 relacionado con NFE2 ( NRF2 ) o factor nuclear derivado de eritroides 2 similar al factor 2 ( NFE2L2 ), es un factor de transcripción que en humanos está codificado por el gen NFE2L2 . ^{[ 5 ]} NRF2 es una proteína con cremallera de leucina básica (bZIP) que puede regular la expresión de proteínas antioxidantes que protegen contra el daño oxidativo desencadenado por lesiones e inflamación, según investigaciones preliminares. ^{[ 6 ]} In vitro , NRF2 se une a elementos de respuesta antioxidante (ARE) en las regiones promotoras de genes que codifican proteínas citoprotectoras . ^{[ 7 ]} NRF2 induce la expresión de la hemooxigenasa 1 in vitro , lo que conduce a un aumento en las enzimas de fase II . ^{[ 8 ]} NRF2 también inhibe el inflamasoma NLRP3 . ^{[ 9 ]}

NRF2 parece participar en una compleja red reguladora y desempeña un papel pleiotrópico en la regulación del metabolismo, la inflamación, la autofagia , la proteostasis , la fisiología mitocondrial y las respuestas inmunitarias . ^{[ 10 ]} Se están estudiando varios fármacos que estimulan la vía NFE2L2 para el tratamiento de enfermedades causadas por estrés oxidativo. ^{[ 6 ] [ 11 ]}

NFE2L2 y otros genes, como NFE2 , NFE2L1 y NFE2L3 , codifican factores de transcripción con cremallera de leucina básica ( bZIP ) . Comparten regiones altamente conservadas que son distintas de otras familias bZIP, como JUN y FOS , aunque las regiones restantes han divergido considerablemente entre sí. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

NRF2 es un factor de transcripción con cremallera de leucina básica ( bZip ) y estructura Cap "n" Collar (CNC). ^{[ 5 ]} NRF2 posee siete dominios altamente conservados denominados dominios de homología NRF2-ECH (dominios Neh). Desde el extremo N-terminal hasta el extremo C-terminal , son:

• Neh2 permite la unión de NRF2 a su represor citosólico Keap1, ^{[ 14 ]} a través de los sitios conservados ETGE y DLG. ^{[ 15 ]}
• Neh4 y Neh5 actúan como dominios de transactivación al unirse a la proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP ( CREB ), que posee actividad intrínseca de histona acetiltransferasa . ^{[ 14 ]}
• Neh7 participa en la represión de la actividad transcripcional de Nrf2 por el receptor de retinoides X α a través de una asociación física entre las dos proteínas. ^{[ 15 ]}
• Neh6 puede contener un degrón que participa en un proceso de degradación de NRF2 insensible al estado redox. Esto ocurre incluso en células estresadas, que normalmente prolongan la vida media de la proteína NRF2 en comparación con condiciones sin estrés al suprimir otras vías de degradación. ^{[ 16 ]} Sus dos motivos conservados, DSGIS y DSAPGS, son reconocidos por β-TrCP ( BTRC y FBXW11 en mamíferos). ^{[ 15 ]}
• Neh1 es un dominio CNC-bZIP que permite que Nrf2 se heterodímero con pequeñas proteínas Maf ( MAFF , MAFG , MAFK ). ^{[ 17 ]}
• Neh3 puede desempeñar un papel en la estabilidad de la proteína NRF2 y puede actuar como un dominio de transactivación, interactuando con un componente del aparato transcripcional. ^{[ 18 ]}

Los "dominios" de Nrf2 son regiones de conservación, no dominios proteicos en el sentido estructural. Neh2, Neh7 y Neh1 están parcialmente desestructurados. Se predice que Neh3 y Neh6 están principalmente desestructurados. Neh4 y Neh5 están desordenados, lo que significa que no se pliegan en una forma fija. ^{[ 19 ]} Se ha predicho que Neh4 y Neh5 están estructurados, pero los datos experimentales muestran lo contrario. ^{[ 20 ]} Los métodos empleados por InterPro , desde patrones de dominio curados hasta AlphaFold , cubren menos de la mitad del Nrf2 humano. ^{[ 21 ]}

NRF2 se expresa de forma ubicua con las concentraciones más altas (en orden descendente) en el riñón, músculo, pulmón, corazón, hígado y cerebro. ^{[ 5 ]}

En condiciones normales o sin estrés, la NRF2 permanece en el citoplasma gracias a un conjunto de proteínas que la degradan rápidamente. Bajo estrés oxidativo, la NRF2 no se degrada, sino que se traslada al núcleo, donde se une a un promotor de ADN e inicia la transcripción de genes antioxidantes y sus proteínas.

NRF2 se mantiene en el citoplasma gracias a la proteína 1 asociada a Kelch like-ECH ( KEAP1 ) y Cullin 3 , que degradan NRF2 mediante ubiquitinación . ^{[ 22 ]} Cullin 3 ubiquitina NRF2, mientras que Keap1 es una proteína adaptadora de sustrato que facilita la reacción. Una vez ubiquitinada, NRF2 se transporta al proteasoma , donde se degrada y sus componentes se reciclan. En condiciones normales, NRF2 tiene una vida media de solo 20 minutos. ^{[ 23 ]} El estrés oxidativo o el estrés electrofílico alteran residuos de cisteína críticos en Keap1, interrumpiendo el sistema de ubiquitinación Keap1-Cul3. Cuando NRF2 no se ubiquitina, se acumula en el citoplasma, ^{[ 24 ] [ 25 ]} y se transloca al núcleo. En el núcleo, se combina (forma un heterodímero) con una de las pequeñas proteínas Maf ( MAFF , MAFG , MAFK ) y se une al elemento de respuesta antioxidante (ARE) en la región promotora corriente arriba de muchos genes antioxidantes, e inicia su transcripción. ^{[ 26 ]}

La activación de NRF2 induce la transcripción de genes que codifican proteínas citoprotectoras . Estas incluyen:

• La NAD(P)H quinona oxidorreductasa 1 ( Nqo1 ) es una proteína diana prototípica de NRF2 que cataliza la reducción y desintoxicación de quinonas altamente reactivas que pueden causar ciclos redox y estrés oxidativo . ^{[ 27 ]}
• La subunidad catalítica de la glutamato-cisteína ligasa ( GCLC ) y la subunidad reguladora de la glutamato-cisteína ligasa ( GCLM ) forman un heterodímero, que constituye el paso limitante de la velocidad en la síntesis de glutatión (GSH), un antioxidante endógeno muy potente . Tanto Gclc como Gclm son genes diana característicos de NRF2, lo que establece a NRF2 como regulador del glutatión, uno de los antioxidantes más importantes del organismo. ^{[ 28 ]}
• La sulfiredoxina 1 ( SRXN1 ) y la tiorredoxina reductasa 1 ( TXNRD1 ) apoyan la reducción y recuperación de peroxirredoxinas , proteínas importantes en la desintoxicación de peróxidos altamente reactivos, incluyendo peróxido de hidrógeno y peroxinitrito . ^{[ 29 ] [ 30 ]}
• La hemooxigenasa-1 ( HMOX1 , HO-1 ) es una enzima que cataliza la descomposición del hemo en el antioxidante biliverdina , el agente antiinflamatorio monóxido de carbono y hierro. HO-1 es un gen diana de NRF2 que ha demostrado proteger contra diversas patologías, como sepsis , hipertensión , aterosclerosis , lesión pulmonar aguda, lesión renal y dolor. ^{[ 31 ]} Por el contrario, se ha demostrado que la inducción de HO-1 exacerba la lesión cerebral temprana tras una hemorragia intracerebral . ^{[ 32 ]}
• La familia de la glutatión S-transferasa (GST) incluye enzimas citosólicas, mitocondriales y microsomales que catalizan la conjugación de GSH con electrófilos endógenos y xenobióticos . Tras la desintoxicación mediante la conjugación de glutatión (GSH) catalizada por las GST, el organismo puede eliminar compuestos potencialmente dañinos y tóxicos. Las GST se inducen por la activación de NRF2 y representan una vía importante de desintoxicación. ^{[ 33 ]}
• La familia de las UDP- glucuronosiltransferasas (UGT) cataliza la conjugación de una fracción de ácido glucurónico a diversas sustancias endógenas y exógenas, haciéndolas más solubles en agua y facilitando su excreción. Entre los sustratos importantes para la glucuronidación se incluyen la bilirrubina y el paracetamol . Se ha demostrado que NRF2 induce UGT1A1 y UGT1A6 . ^{[ 34 ]}
• Las proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP) son importantes transportadores de membrana que expulsan diversos compuestos de varios órganos hacia la bilis o el plasma, con su posterior excreción en las heces o la orina, respectivamente. Se ha demostrado que las MRP están reguladas positivamente por NRF2 y que la alteración de su expresión puede modificar drásticamente la farmacocinética y la toxicidad de los compuestos. ^{[ 35 ] [ 36 ]}
• La proteína 1 asociada a Kelch-like ECH también es un objetivo principal de NFE2L2. Varios estudios interesantes también han identificado este circuito oculto en las regulaciones de NRF2. Un ARE ubicado en una cadena negativa del gen murino Keap1 (INrf2) puede conectar sutilmente la activación de Nrf2 con la transcripción de Keap1. ^{[ 37 ]} Con respecto a las ocupaciones de NRF2 en linfocitos humanos, un locus de aproximadamente 700 pb dentro de la región promotora de KEAP1 fue consistentemente enriquecido en el rango superior, incluso a escala de todo el genoma. ^{[ 38 ]} Estos hallazgos básicos han descrito un patrón de influencia mutua entre NRF2 y KEAP1. La expresión de KEAP1 impulsada por NRF2 caracterizada en contextos de cáncer humano, especialmente en cánceres de células escamosas humanas, ^{[ 39 ]} implicó una nueva perspectiva en la comprensión de la regulación de la señalización de NRF2.

Se ha demostrado que NFE2L2 interactúa con MAFF , MAFG , MAFK , C-jun , ^{[ 49 ]} CREBBP , ^{[ 50 ]} EIF2AK3 , ^{[ 51 ]} KEAP1 , ^{[ 52 ] [ 51 ] [ 53 ] [ 54 ]} y UBC . ^{[ 53 ] [ 55 ]}

• hemo oxigenasa
• Moléculas que liberan monóxido de carbono

• NFE2L2+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .