Treohidrobupropión

El treohidrobupropión (nombres en clave de desarrollo BW 494 , BW A494U ) es un derivado de anfetamina sustituido —específicamente una β-hidroxianfetamina— y un metabolito activo principal del fármaco antidepresivo bupropión (Wellbutrin). ^{[ 1 ] [ 2 ]} El bupropión es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina y un modulador alostérico negativo del receptor nicotínico de acetilcolina , y sus metabolitos contribuyen sustancialmente a sus actividades. ^{[ 1 ]}

El treohidrobupropión existe como una mezcla racémica de dos estereoisómeros , (1R , 2R ) -treohidrobupropión y ( 1S ,2S ) -treohidrobupropión. ^{[ 3 ] [ 1 ]} Otros metabolitos del bupropión incluyen el hidroxibupropión y el eritrohidrobupropión . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

La información sobre las acciones farmacológicas del treohidrobupropión es escasa. ^{[ 1 ]} En cualquier caso, es aproximadamente un 20% tan potente farmacológicamente como el bupropión y en el rango de 20 a 50% tan potente como el bupropión en modelos de depresión en ratones. [ ^{1 ] [ 2 ] Además} , se ha informado que el treohidrobupropión inhibe débilmente _la recaptación de norepinefrina , dopamina y serotonina con valores de concentración inhibitoria media máxima o K _i de 16 μM, 47 μM y 67 μM, respectivamente. ^{[ 4 ]} Estos valores pueden compararse con los valores de rata con bupropión de 1,400 nM, 570 nM y 19,000 nM, respectivamente. ^{[ 4 ]} Además de la inhibición de la recaptación de monoaminas , también se ha informado que el treohidrobupropión inhibe los receptores nicotínicos de acetilcolina α ₃ β ₄ , con un valor de IC ₅₀ de 14 μM. ^{[ 5 ]} El treohidrobupropión circula en concentraciones más altas que el bupropión durante la terapia con bupropión, de manera similar al hidroxibupropión, pero en contraste con el eritrohidrobupropión, que circula en concentraciones similares a las del bupropión. ^{[ 1 ] [ 2 ]}       

La unión a proteínas plasmáticas del treohidrobupropión es del 42%. ^{[ 1 ]} El treohidrobupropión se forma a partir del bupropión mediante la reducción del grupo cetona por la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 y las aldo-ceto reductasas . ^{[ 1 ]} También puede formarse a partir del bupropión por las carbonil reductasas . ^{[ 1 ] [ 2 ]} El compuesto es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 CYP2B6 y CYP2C19 en treo-4'-hidroxi-hidrobupropión y por varias enzimas glucuronosiltransferasas en conjugados de glucurónido . ^{[ 1 ]} Su vida media de eliminación es de aproximadamente 37 horas. ^{[ 1 ] [ 2 ]} 

La sequedad bucal durante el tratamiento con bupropión se ha asociado con concentraciones de treohidrobupropión. ^{[ 1 ]} La administración de treohidrobupropión en ratones produce convulsiones a dosis suficientemente altas, de forma similar al bupropión y otros metabolitos. ^{[ 1 ]} El treohidrobupropión es un inhibidor del CYP2D6 y representa aproximadamente el 21 % de la inhibición del CYP2D6 durante el tratamiento con bupropión, mientras que el hidroxibupropión representa el 65 % y el eritrohidrobupropión el 9 %. ^{[ 1 ]}