Hispanopedia WikiExisten tres receptores de trombina conocidos ( ThrR [ 1 ] ), denominados PAR1 , PAR3 y PAR4 (PAR por receptor activado por proteasa ). [ 2 ]
Los receptores acoplados a proteínas G responsables de los efectos de coagulación y las respuestas de la trombina en las células se conocen como receptores activados por proteasas, o PAR. Estos receptores pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G de siete dominios transmembrana ; sin embargo, su mecanismo de activación es único. A diferencia de la mayoría de los receptores acoplados a proteínas G, los PAR se activan irreversiblemente mediante un mecanismo proteolítico y, por lo tanto, están estrictamente regulados.
La trombina es una serina proteasa alostérica que actúa como efector esencial de la coagulación, se produce en los sitios de lesión vascular y desempeña un papel fundamental en la respuesta celular a las enfermedades relacionadas con la sangre. [ 3 ] Se une al dominio N-terminal extracelular del receptor y lo escinde. Un ligando unido, SFLLRN, que corresponde al nuevo N-terminal , queda entonces expuesto, uniéndose al segundo bucle extracelular del receptor y activándolo.
Distribución tisular
PAR1 , PAR3 y PAR4 son activados por la trombina. [ 4 ] Existen diferencias específicas de especie en la expresión de los receptores de trombina en plaquetas y otros tipos celulares, [ 5 ] en las que las diferencias en las concentraciones de trombina pueden afectar considerablemente la activación plaquetaria de distintos PAR. [ 6 ] Como se observa en las plaquetas humanas, PAR1 y PAR4 son los receptores funcionales de trombina, mientras que PAR3 y PAR4 son los receptores funcionales de trombina en las plaquetas de ratón.
Los receptores de trombina también se expresan de forma diferencial en los distintos tipos de células; por ejemplo, PAR1 se expresa en fibroblastos , células musculares lisas , neuronas sensoriales y células gliales , mientras que los otros dos están menos claramente definidos.
Existen diversas funciones según el lugar de activación. Los fibroblastos y las células del músculo liso inducen la producción de factores de crecimiento y matriz extracelular, así como la migración y la proliferación. Las neuronas sensoriales inducen la proliferación y la liberación de agentes neuroactivos.
Regulación de la señalización
Desensibilización e internalización
La desensibilización inicial se debe a la fosforilación rápida de los receptores activados por quinasas , lo que aumenta la afinidad por la arrestina . La arrestina impide la interacción proteína-receptor y este se desfosforila, inhibiendo su señalización. [ 7 ] Esta es una forma suficiente y rápida de terminación de la señalización de PAR. El PAR1 activado irreversiblemente se internaliza y se inhibe su señalización mediante endocitosis mediada por clatrina y degradación lisosomal , lo que impide su reposición en la superficie celular. [ 7 ]
La señalización sesgada es una forma de regular los receptores de trombina al permitir que ligandos específicos activen ciertas vías. [ 8 ] Se sabe que la trombina activa la señalización PAR1, que puede activar muchas vías que involucran receptores acoplados a proteínas G; sin embargo, con la señalización sesgada es diferente. [ 8 ] Los antagonistas sesgados diseñados para los receptores de trombina son importantes para terapias que pueden tratar diferentes enfermedades relacionadas con la inflamación. [ 8 ] Se han realizado estudios de inhibidores de PAR-1, vorapaxar y atopaxar, que podrían proporcionar un tratamiento alternativo para la enfermedad aterotrombótica. [ 9 ]
Referencias
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- receptores acoplados a proteínas G