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Involución tímica

La involución tímica es la reducción ( involución ) del timo con la edad, lo que resulta en cambios en la arquitectura del timo y una disminución en la masa del tejido. [ 1 ] La...

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La involución tímica es la reducción ( involución ) del timo con la edad, lo que resulta en cambios en la arquitectura del timo y una disminución en la masa del tejido. [ 1 ] La involución tímica es una de las características principales de la inmunología de los vertebrados y ocurre en casi todos los vertebrados , desde aves, teleósteos , anfibios hasta reptiles, aunque se sabe que los timos de algunas especies de tiburones no involucionan. [ 1 ] [ 2 ] Este proceso está regulado genéticamente, y el material nucleico responsable forma un ejemplo de una secuencia conservada , mantenida a través de la selección natural (aunque las presiones que la moldean no están claras, como se discutirá ) ya que surgió en un ancestro común de todas las especies que ahora la exhiben, a través de un fenómeno conocido por los bioinformáticos como una homología de secuencia ortológica .

Las células T reciben su nombre del timo, donde los linfocitos T migran desde la médula ósea para madurar. Su regresión se ha relacionado con una reducción de la inmunovigilancia [ 3 ] y el aumento de la incidencia de enfermedades infecciosas y cáncer en personas mayores (en algunos casos, el riesgo es inversamente proporcional al tamaño del timo). [ 4 ] Aunque la involución tímica se ha relacionado con la inmunosenescencia , no es inducida por la senescencia , ya que el órgano comienza a involucionar desde una edad temprana: [ 5 ] en humanos, tan pronto como el primer año después del nacimiento. [ 6 ]

Progresión

Período neonatal

Aunque el timo está completamente desarrollado antes del nacimiento, [ 7 ] los recién nacidos tienen un compartimento inmunitario periférico prácticamente vacío inmediatamente después del nacimiento. [ 8 ] [ 9 ] Por lo tanto, los linfocitos T no están presentes en los tejidos linfoides periféricos , donde los linfocitos maduros vírgenes son estimulados para responder a los patógenos. Para poblar el sistema periférico, el timo aumenta de tamaño y regula positivamente su función durante el período neonatal temprano . [ 1 ]

Relación con la edad

Aunque algunas fuentes citan la pubertad como el momento de inicio, otros estudios han informado que la involución tímica comienza mucho antes. [ 1 ] La distinción crucial provino de la observación de que el timo consta de dos componentes principales: el espacio epitelial tímico verdadero (TES) y el espacio perivascular (PVS). [ 6 ] La timopoyesis, o maduración de las células T, solo ocurre en el primero. En los humanos, el TES comienza a disminuir desde el primer año de vida a una tasa del 3% hasta la mediana edad (35-45 años), momento en el que disminuye a una tasa del 1% hasta la muerte. [ 6 ] En consecuencia, el timo debería dejar de funcionar alrededor de los 105 años de edad; [ 10 ] pero, estudios con pacientes trasplantados de médula ósea han demostrado que los timos de la mayoría de los pacientes mayores de cuarenta años no pudieron construir un compartimento de células T vírgenes. [ 11 ]

Con la edad, se producen cambios cualitativos y cuantitativos en la producción del timo. La involución se corresponde con el deterioro progresivo del estroma tímico y una pérdida significativa de células epiteliales tímicas (CET). Las células epiteliales tímicas participan en la timopoyesis y el desarrollo de nuevas células T. [ 12 ]

Efectos

La capacidad del sistema inmunitario para generar una respuesta protectora fuerte depende de la diversidad de receptores de las células T vírgenes (TCR). La involución tímica produce una disminución en la producción de linfocitos T vírgenes: células T maduras que toleran autoantígenos , responden a antígenos extraños y aún no han sido estimuladas por una sustancia extraña. En adultos, se postula que las células T vírgenes se mantienen principalmente mediante la proliferación homeostática, o división celular de las células T vírgenes existentes. Si bien la proliferación homeostática ayuda a mantener las TCR incluso con una actividad tímica mínima o casi ausente, no aumenta la diversidad de receptores. [ 13 ] Por razones aún desconocidas, la diversidad de TCR disminuye drásticamente alrededor de los 65 años. [ 13 ] Se cree que la pérdida de la función tímica y la diversidad de TCR contribuyen a una función inmunitaria más débil en las personas mayores, incluyendo un aumento en la incidencia de enfermedades como cánceres, autoinmunidad e infecciones oportunistas. [ 14 ]

Involución aguda e implicaciones del tratamiento

Cada vez hay más evidencia que indica que la involución tímica es plástica y puede detenerse/revertirse terapéuticamente para ayudar a fortalecer el sistema inmunitario. En ciertas circunstancias, se ha demostrado que el timo experimenta una involución tímica aguda (también llamada involución transitoria). [ 1 ] Por ejemplo, la involución transitoria se ha inducido en humanos y otros animales por factores estresantes [ 15 ] como infecciones , [ 16 ] [ 17 ] embarazo , [ 18 ] y desnutrición . [ 17 ] [ 19 ] [ 20 ] También se ha demostrado que el timo disminuye durante la hibernación y, en las ranas, cambia de tamaño según la estación, volviéndose más pequeño en invierno. [ 21 ] Los estudios sobre la involución tímica aguda pueden ayudar a desarrollar tratamientos para pacientes que, por ejemplo, no pueden restaurar la función inmunitaria después de la quimioterapia , la radiación ionizante o infecciones como el VIH . [ 14 ] Las investigaciones han informado que la tasa de involución del timo se reduce cuando, en los hombres, se extirpan los testículos , o en las mujeres, los ovarios ; lo que demuestra que las hormonas sexuales , y especialmente la testosterona , tienen una marcada influencia en el proceso de involución . Sin embargo, la manera en que las hormonas sexuales moderan este proceso no se comprende completamente. En otra investigación, los resultados del ensayo TRIIM de Greg Fahy informaron una reversión clínicamente significativa de la involución del timo después de la administración de hormona del crecimiento humana (HGH), dehidroepiandrosterona (DHEA) y metformina . [ 22 ] Los dos resultados podrían significar que la HGH y la inhibición de mTOR en la autofagia revierten la involución del timo, mientras que la testosterona la promueve. [ 23 ] Además, se ha demostrado que la restricción calórica disminuye la involución tímica debida al envejecimiento en ratones. [ 24 ]

presiones selectivas desconocidas

La involución del timo sigue siendo un misterio evolutivo, ya que se produce en la mayoría de los vertebrados a pesar de sus efectos negativos.

Dado que no se produce por la senescencia, muchos científicos han planteado la hipótesis de que pudo haber habido presiones evolutivas para que el órgano involucionara. Algunas hipótesis son las siguientes:

  • Las células T en desarrollo que interactúan fuertemente dentro del timo son inducidas a sufrir muerte celular programada . El efecto deseado es la eliminación de las células T autorreactivas. Esto funciona bien cuando el antígeno presentado dentro del timo es verdaderamente de origen propio, pero los antígenos de microbios patógenos que infiltran el timo tienen el potencial de subvertir el proceso. En lugar de eliminar las células T que causarían autoinmunidad, se eliminan las células T capaces de eliminar el patógeno infiltrado. Se ha propuesto que una forma de minimizar este problema es producir tantas células T de larga vida como sea posible durante el período de la vida en el que es más probable que el timo esté prístino, generalmente cuando los organismos son jóvenes y están bajo la protección de un sistema inmunitario materno funcional. [ 25 ] Por lo tanto, en ratones y humanos, por ejemplo, el mejor momento para tener un timo prodigiosamente funcional es antes del nacimiento.
A su vez, es bien sabido por la teoría de Williams [ 26 ] sobre la evolución de la senescencia que una fuerte selección para una función temprana mejorada acomoda fácilmente, a través de la pleiotropía antagónica , efectos deletéreos que ocurren más tarde, lo que potencialmente explica la muerte especialmente temprana del timo.
  • La hipótesis del soma desechable y la hipótesis de la historia de vida afirman de manera similar que la involución del timo implica compensaciones. Dado que el sistema inmunitario debe competir con otros sistemas corporales, especialmente la reproducción, por recursos fisiológicos limitados, el cuerpo debe invertir en el sistema inmunitario de forma diferencial en las distintas etapas de la vida. Existe una alta inversión inmunológica en la juventud, ya que la memoria inmunológica es baja. [ 1 ]
  • Otras hipótesis sugieren que la involución tímica es directamente adaptativa. Por ejemplo, algunas hipótesis han propuesto que la involución tímica puede ayudar a evitar la autoinmunidad u otros peligros, [ 27 ] la prevención de infecciones, [ 10 ] y la producción de un repertorio óptimo de células T. [ 28 ]
  • La deficiencia de zinc también puede influir. [ 29 ]

Referencias

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