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Articulo de referencia

Topotecán

El topotecán , comercializado bajo la marca Hycamtin, entre otras, es un fármaco quimioterapéutico inhibidor de la topoisomerasa . Es un análogo sintético hidrosoluble del compu...

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El topotecán , comercializado bajo la marca Hycamtin, entre otras, es un fármaco quimioterapéutico inhibidor de la topoisomerasa . Es un análogo sintético hidrosoluble del compuesto químico natural camptotecina . Se utiliza en forma de clorhidrato para tratar el cáncer de ovario , el cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer.

Después de que GlaxoSmithKline recibiera la aprobación final de la FDA para topotecán el 15 de octubre de 2007, se convirtió en el primer inhibidor de la topoisomerasa I para uso oral. [ 6 ]

Usos

Usos experimentales

En 2016, se estaban realizando experimentos para el neuroblastoma , el glioma del tronco encefálico , el sarcoma de Ewing y el síndrome de Angelman . Además, el topotecán se está utilizando experimentalmente para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas , el cáncer colorrectal , el cáncer de mama , el linfoma no Hodgkin , el cáncer de endometrio y el oligodendroglioma . [ 12 ]

síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman es un trastorno neurogenético caracterizado por retrasos graves en el desarrollo, convulsiones, trastornos del habla y discapacidades físicas. Es una enfermedad epigenética y otros tratamientos se centran en los síntomas. Está causado por una deleción o mutación del alelo materno de la ubiquitina proteína ligasa E3A (UBE3A). [ 13 ] La UBE3A se expresa en la mayoría de los tejidos del cuerpo. Sin embargo, en las neuronas solo se expresa la copia materna del gen. La UBE3A se localiza en el cromosoma 15 y la copia paterna del gen está genéticamente improntada y silenciada por un transcrito de ARN antisentido . El centro de control de la copia materna del gen está metilado, suprimiendo la transcripción en la dirección antisentido, mientras que el centro de control de la copia paterna no está metilado. [ 14 ]

El tratamiento consiste en reactivar el alelo paterno, permitiendo la transcripción del alelo UBE3A paterno normal. En condiciones normales, UBE3A añade cadenas de ubiquitina a las proteínas para dirigir las proteínas innecesarias o dañadas hacia la degradación por el proteasoma . [ 15 ]

Dieciséis inhibidores de la topoisomerasa reactivan el gen UBE3A paterno. Las topoisomerasas son enzimas que regulan el desenrollamiento del ADN. [ 16 ] De estos dieciséis inhibidores, se descubrió que el topotecán induce la mayor regulación positiva de UBE3A. [ 17 ] Las enzimas se unen al ADN y cortan el esqueleto de fosfato, permitiendo que el ADN se desenrolle. El topotecán reactiva el alelo UBE2A paterno al reducir la transcripción de un transcrito antisentido. El topotecán inhibe la topoisomerasa I, restaurando los niveles de UBE3A al rango de tipo silvestre en neuronas de ratones cultivadas. [ 13 ]

Se utilizaron ratones transgénicos con UBE3A marcado fluorescentemente para probar la efectividad de la reactivación de la copia paterna. [ 14 ] Cuando se probó en ratones in vivo , el topotecán afectó el hipocampo , el cuerpo estriado y la corteza cerebral , pero no el cerebelo a menos que se administrara una dosis más alta (21,6 microgramos/hora durante cinco días). El estudio sugirió que los inhibidores de la topoisomerasa tienen el potencial de producir una proteína UBE3A que funcione normalmente. La mayoría de los síntomas debidos al síndrome de Angelman se tratan tradicionalmente con terapia del habla , terapia física y terapia ocupacional . A menudo se prescriben medicamentos anticonvulsivos , ya que las convulsiones son un síntoma común del síndrome de Angelman. [ 18 ] Estos tratamientos se dirigen solo a los síntomas.

Este fármaco se ha administrado a pacientes con cáncer. Fue bien tolerado tanto en pacientes pediátricos como adultos.

Mecanismo de acción

El topotecán es un derivado semisintético de la camptotecina . La camptotecina es un producto natural extraído de la corteza del árbol Camptotheca acuminata . La topoisomerasa I es una enzima nuclear que alivia la tensión torsional en el ADN al abrir roturas de cadena simple. [ 19 ] Una vez que la topoisomerasa I crea una rotura de cadena simple, el ADN puede rotar delante de la horquilla de replicación que avanza . En entornos fisiológicos, el topotecán está en equilibrio con su forma carboxilato inactiva . [ 20 ] La forma lactona activa del topotecán se intercala entre las bases del ADN en el complejo de escisión de la topoisomerasa I. [ 21 ] La unión del topotecán en el complejo de escisión impide que la topoisomerasa I vuelva a ligar la cadena de ADN cortada después de aliviar la tensión. [ 21 ] Por lo tanto, esta intercalación atrapa la topoisomerasa I en el complejo de escisión unida al ADN. [ 21 ] Cuando la horquilla de replicación choca con la topoisomerasa-I atrapada, se produce daño en el ADN. [ 21 ] La cadena de ADN intacta se rompe y las células de mamíferos no pueden reparar eficientemente estas roturas de doble cadena . [ 22 ] La acumulación de complejos de topoisomerasa-I atrapados es una respuesta conocida a los estímulos apoptóticos. [ 23 ] Esta interrupción impide la replicación del ADN y, en última instancia, conduce a la muerte celular. Este proceso conduce a roturas en la cadena de ADN que resultan en apoptosis . La administración de topotecán regula negativamente su objetivo, la topoisomerasa-I; por lo tanto, se dosifica para maximizar la eficacia y minimizar la toxicidad relacionada. [ 20 ] El topotecán se administra a menudo en combinación con paclitaxel como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio avanzado . [ 20 ]

Efectos secundarios

  • Mielosupresión, específicamente neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia.
  • Diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis y estreñimiento.
  • Mayor susceptibilidad a las infecciones
  • Astenia [ 20 ]

Versiones genéricas

Se han aprobado dos versiones genéricas en la Unión Europea. En noviembre de 2010, la FDA de EE. UU. aprobó una versión genérica. [ 24 ] [ 25 ]

Referencias

  1. ↑ "Cápsula de Hycamtin-topotecán" . DailyMed . 7 de julio de 2022. Consultado el 26 de agosto de 2024 .
  2. ↑ "Hycamtin- clorhidrato de topotecán inyectable, polvo liofilizado para solución" . DailyMed . 7 de julio de 2022. Consultado el 26 de agosto de 2024 .
  3. ↑ "Hycamtin EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 12 de noviembre de 1996. Consultado el 26 de agosto de 2024 .
  4. ^ Léger F, Loos WJ, Bugat R, Mathijssen RH, Goffinet M, Verweij J, et al. (Diciembre de 2004). "Modelos basados ​​en mecanismos para la neutropenia inducida por topotecán". Farmacología clínica y terapéutica . 76 (6): 567– 78. doi : 10.1016/j.clpt.2004.08.008 . PMID 15592328 . S2CID 37527965 .   
  5. ↑ Gelderblom H, Loos WJ, Sissung TM, Burger H, Nooter K, Soepenberg O, et al. (julio de 2004). "Efecto del genotipo ABCG2 y la expresión de ARNm en la biodisponibilidad de topotecán". Journal of Clinical Oncology . 22 (14 suppl): 2015. doi : 10.1200/jco.2004.22.90140.2015 . PMID 28015603 .  
  6. ↑ Delgado JL, Hsieh CM, Chan NL, Hiasa H (enero de 2018). " Topoisomerasas como dianas anticancerígenas" . The Biochemical Journal . 475 (2): 373– 398. doi : 10.1042/BCJ20160583 . PMC 6110615. PMID 29363591 .  
  7. ↑ "La FDA aprueba un medicamento contra el cáncer de ovario" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . 29 de mayo de 1996. Archivado del original el 19 de enero de 2009.
  8. ↑ "Aprobación de la FDA para el clorhidrato de topotecán" . Instituto Nacional del Cáncer . Archivado del original el 6 de abril de 2015. Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  9. ↑ "La FDA aprueba el clorhidrato de topotecán (hycamtin) en combinación con cisplatino para el tratamiento del carcinoma de cuello uterino recurrente o persistente en estadio IVB" . FDA/Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos . Archivado del original el 7 de noviembre de 2008. Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  10. ↑ "Topotecán oral aprobado por la FDA en EE. UU. para el tratamiento de segunda línea del cáncer de pulmón de células pequeñas" . Onc Talk . Archivado del original el 26 de junio de 2009. Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  11. ↑ "GSK recibe la aprobación para las cápsulas de Hycamtin (topotecán) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante" .
  12. ↑ Haglof K (2006). "Desarrollos recientes en la actividad clínica de los inhibidores de la topoisomerasa-1". Actualización sobre terapéutica del cáncer . 1 (2): 117– 145. doi : 10.1016/j.uct.2006.05.010 .
  13. 1 2 Huang HS, Allen JA, Mabb AM, King IF, Miriyala J, Taylor-Blake B, et al. (diciembre de 2011). "Los inhibidores de la topoisomerasa reactivan el alelo latente de Ube3a en las neuronas" . Nature . 481 (7380): 185– 9. doi : 10.1038 / nature10726 . PMC 3257422. PMID 22190039 .   
  14. 1 2 Beaudet AL (diciembre de 2011). "Síndrome de Angelman: fármacos para despertar un gen paterno" . Nature . 481 (7380): 150–2 . doi : 10.1038/nature10784 . PMC 3638729. PMID 22190038 .  
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  16. ↑ (Miller)
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  18. ↑ Dagli AI, Mueller J, Williams CA (1 de enero de 1993). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). Síndrome de Angelman . Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301323 . 
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  22. ↑ Staker BL, Hjerrild K, Feese MD, Behnke CA, Burgin AB, Stewart L (noviembre de 2002). "El mecanismo de envenenamiento de la topoisomerasa I por un análogo de camptotecina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (24): 15387– 92. Bibcode : 2002PNAS ...9915387S . doi : 10.1073/pnas.242259599 . PMC 137726. PMID 12426403 .  
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  24. ↑ "La FDA aprueba sin objeciones el topotecán genérico de APP Pharma para el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de cuello uterino" . 30 de noviembre de 2010. Archivado del original el 30 de junio de 2016. Consultado el 7 de diciembre de 2010 .
  25. ↑ Pommier Y, ed. (2012). Topoisomerasas de ADN y cáncer . Nueva York: Humana Press. ISBN 978-1-4614-0322-7.

Fuentes

  • Bailus BJ, Segal DJ (junio de 2014). "La perspectiva de la terapia molecular para el síndrome de Angelman y otros trastornos neurológicos monogénicos" . BMC Neuroscience . 15 76. doi : 10.1186/1471-2202-15-76 . PMC 4069279. PMID 24946931 .  
  • Definición de topotecán en el diccionario farmacológico del NCI
  • Clorhidrato de topotecán