Toxicodinámica

Los disruptores endocrinos pueden interferir con el sistema endocrino de varias maneras, incluyendo la síntesis, el almacenamiento/liberación, el transporte y la eliminación de hormonas, el reconocimiento y la unión a receptores, y la activación postreceptor. ^{[ 3 ]}

En la fauna silvestre, la exposición a los EDC puede provocar alteraciones en la fertilidad, menor viabilidad de la descendencia, deterioro de la secreción o actividad hormonal y modificación de la anatomía reproductiva. ^{[ 4 ]} La anatomía reproductiva de la descendencia puede verse particularmente afectada si la madre está expuesta. ^{[ 5 ]} En las hembras, esto incluye las glándulas mamarias , las trompas de Falopio , el útero , el cuello uterino y la vagina . En los machos, esto incluye la próstata , las vesículas seminales , la epididimitis y los testículos . ^{[ 5 ]} La exposición de los peces a los EDC también se ha asociado con una función tiroidea anormal, disminución de la fertilidad, menor éxito de eclosión, desfeminización y masculinización de las hembras y alteración de la función inmunitaria . ^{[ 5 ]}

La disrupción endocrina como modo de acción de los xenobióticos fue puesta de manifiesto por Our Stolen Future de Theo Colborn. ^{[ 2 ]} Se sabe que los disruptores endocrinos se acumulan en los tejidos corporales y son altamente persistentes en el medio ambiente. ^{[ 6 ]} Muchos tóxicos son conocidos disruptores endocrinos, incluidos pesticidas , ftalatos , fitoestrógenos , algunos productos industriales/comerciales y productos farmacéuticos . ^{[ 3 ]} Se sabe que estos químicos causan disrupción endocrina a través de varios mecanismos diferentes. Si bien el mecanismo asociado con el receptor de la hormona tiroidea no se comprende bien, dos mecanismos más establecidos implican la inhibición del receptor de andrógenos y la activación del receptor de estrógenos.

Ciertos tóxicos actúan como disruptores endocrinos al interactuar con el receptor de andrógenos. El DDE es un ejemplo de una sustancia química que actúa a través de este mecanismo. El DDE es un metabolito del DDT que se encuentra ampliamente distribuido en el medio ambiente. ^{[ 1 ]} Aunque la producción de DDT ha sido prohibida en el mundo occidental, esta sustancia química es extremadamente persistente y todavía se encuentra comúnmente en el medio ambiente junto con su metabolito DDE. ^{[ 1 ]} El DDE es un antiandrógeno , lo que significa que altera la expresión de genes específicos regulados por andrógenos, y es un mecanismo mediado por el receptor de andrógenos (AR). ^{[ 1 ]} El DDE es un compuesto lipofílico que se difunde en la célula y se une al AR. ^{[ 1 ]} Al unirse, el receptor se inactiva y no puede unirse al elemento de respuesta a andrógenos en el ADN. ^{[ 1 ]} Esto inhibe la transcripción de genes sensibles a andrógenos ^{[ 1 ]} lo que puede tener graves consecuencias para la fauna silvestre expuesta. En 1980, se produjo un derrame en el lago Apopka , Florida, que liberó los pesticidas dicofol y DDT junto con sus metabolitos. ^{[ 4 ]} Los caimanes neonatos y juveniles presentes en este lago han sido ampliamente estudiados y se ha observado que presentan concentraciones alteradas de hormonas plasmáticas , menor viabilidad de la puesta, mayor mortalidad juvenil y anomalías morfológicas en los testículos y los ovarios. ^{[ 4 ]}

Los tóxicos también pueden causar disrupción endocrina al interactuar con el receptor de estrógeno. Este mecanismo ha sido bien estudiado con los PCB. Estos químicos se han utilizado como refrigerantes y lubricantes en transformadores y otros equipos eléctricos debido a sus propiedades aislantes. ^{[ 7 ]} Siendo una sustancia puramente antropogénica , los PCB ya no se producen en los Estados Unidos debido a los efectos adversos para la salud asociados con la exposición, pero son altamente persistentes y todavía están ampliamente distribuidos en el medio ambiente. ^{[ 7 ]} Los PCB son un xenoestrógeno , que provoca una respuesta potenciadora (en lugar de inhibidora) y está mediada por el receptor de estrógeno. ^{[ 1 ]} A menudo se les denomina imitadores de estrógeno porque imitan los efectos del estrógeno. Los PCB a menudo se acumulan en sedimentos y se bioacumulan en organismos. ^{[ 1 ]} Estos químicos se difunden en el núcleo y se unen al receptor de estrógeno. ^{[ 1 ]} El receptor de estrógeno se mantiene en una conformación inactiva a través de interacciones con proteínas como las proteínas de choque térmico 59, 70 y 90. ^{[ 8 ]} Después de que ocurre la unión del tóxico, el receptor de estrógeno se activa y forma un complejo homodimérico que busca elementos de respuesta de estrógeno en el ADN. ^{[ 8 ]} La unión del complejo a estos elementos causa una reorganización de la cromatina y transcripción del gen, lo que resulta en la producción de una proteína específica. ^{[ 8 ]} Al hacer esto, los PCB provocan una respuesta estrogénica que puede afectar numerosas funciones dentro del organismo. ^{[ 1 ]} Estos efectos se observan en varias especies acuáticas. Los niveles de PCB en mamíferos marinos a menudo son muy altos como resultado de la bioacumulación. ^{[ 9 ]} Estudios han demostrado que los PCB son responsables del deterioro reproductivo en la foca común ( Phoca vitulina ). ^{[ 9 ]} Se han encontrado efectos similares en la foca gris ( Halichoerus grypus ), la foca anillada ( Pusa hispida ) y el león marino de California ( Zalophys californianus ). ^{[ 9 ]} En las focas grises y las focas anilladas, oclusiones y estenosis uterinasSe encontraron casos que provocaron esterilidad . ^{[ 9 ]} Si se exponen a un xenoestrógeno como los PCB, también se ha observado que los peces machos producen vitelogenina . ^{[ 8 ]} La vitelogenina es una proteína del huevo que normalmente producen las hembras de pez, pero que no suele estar presente en los machos, excepto en concentraciones muy bajas. ^{[ 8 ]} A menudo se utiliza como biomarcador de EDC. ^{[ 8 ]}

Los efectos de los carcinógenos suelen estar relacionados con la exposición humana, pero los mamíferos no son las únicas especies que pueden verse afectadas por tóxicos cancerígenos. ^{[ 10 ]} Muchos estudios han demostrado que el cáncer también puede desarrollarse en especies de peces. ^{[ 10 ]} Las neoplasias que se producen en tejidos epiteliales como el hígado , el tracto gastrointestinal y el páncreas se han relacionado con diversos tóxicos ambientales. ^{[ 10 ]} Los carcinógenos afectan preferentemente al hígado de los peces y desarrollan lesiones hepatocelulares y biliares. ^{[ 10 ]}

Los carcinógenos genotóxicos interactúan directamente con el ADN y el material genético o indirectamente a través de sus metabolitos reactivos. ^{[ 11 ]} Los tóxicos como los HAP pueden ser carcinógenos genotóxicos para los organismos acuáticos. ^{[ 10 ] [ 12 ]} Los HAP se extienden ampliamente por todo el medio ambiente a través de la combustión incompleta de carbón, madera o productos derivados del petróleo. ^{[ 12 ]} Aunque los HAP no se bioacumulan en el tejido de los vertebrados, muchos estudios han confirmado que ciertos compuestos de HAP como el benzo(a)pireno , el benz(a)antraceno y el benzofluoranteno, son biodisponibles y responsables de enfermedades hepáticas como el cáncer en poblaciones de peces silvestres. ^{[ 12 ]} Un mecanismo de acción para los carcinógenos genotóxicos incluye la formación de aductos de ADN . Una vez que el compuesto de HAP entra en un organismo, se metaboliza y está disponible para la biotransformación.

El proceso de biotransformación puede activar el compuesto HAP y transformarlo en un diol epóxido, un intermediario altamente reactivo . Estos diol epóxidos se unen covalentemente a los pares de bases del ADN , con mayor frecuencia a la guanina y la adenina , formando aductos estables dentro de la estructura del ADN. La unión de los diol epóxidos a los pares de bases del ADN bloquea la actividad de replicación de la polimerasa . Este bloqueo contribuye, en última instancia, a un aumento del daño al ADN al reducir la actividad de reparación.

Debido a estos procesos, se cree que los compuestos HAP desempeñan un papel en la iniciación y la etapa inicial de promoción de la carcinogénesis . Los peces expuestos a HAP desarrollan diversas lesiones hepáticas , algunas de las cuales son características de la hepatocarcinogenicidad . ^{[ 12 ]}

Los carcinógenos no genotóxicos o epigenéticos son diferentes y ligeramente más ambiguos que los carcinógenos genotóxicos, ya que no son directamente carcinogénicos. Los carcinógenos no genotóxicos actúan mediante mecanismos secundarios que no dañan directamente los genes. Este tipo de carcinogénesis no cambia la secuencia del ADN; en cambio, altera la expresión o represión de ciertos genes mediante una amplia variedad de procesos celulares. ^{[ 11 ]} Dado que estos tóxicos no actúan directamente sobre el ADN, se sabe poco sobre la vía mecanística. ^{[ 10 ]} Se ha propuesto que la modificación de la expresión génica por carcinógenos no genotóxicos puede ocurrir por estrés oxidativo , proliferación de peroxisomas, supresión de la apoptosis , alteración de la comunicación intercelular y modulación de enzimas metabolizadoras. ^{[ 11 ]}

El tetracloruro de carbono es un ejemplo de un probable carcinógeno no genotóxico para los vertebrados acuáticos. Históricamente, el tetracloruro de carbono se ha utilizado en la producción farmacéutica, el refinado de petróleo y como disolvente industrial. ^{[ 13 ]} Debido a su uso industrial generalizado y su liberación al medio ambiente, el tetracloruro de carbono se ha encontrado en el agua potable y, por lo tanto, se ha convertido en una preocupación para los organismos acuáticos. ^{[ 14 ]} Debido a sus altas propiedades hepatotóxicas , el tetracloruro de carbono podría estar potencialmente relacionado con el cáncer de hígado. Estudios experimentales sobre el cáncer han demostrado que el tetracloruro de carbono puede causar tumores hepáticos benignos y malignos en la trucha arcoíris . ^{[ 13 ] [ 14 ]} El tetracloruro de carbono actúa como un carcinógeno no genotóxico al formular radicales libres que inducen estrés oxidativo. ^{[ 12 ]} Se ha propuesto que una vez que el tetracloruro de carbono entra en el organismo, se metaboliza a radicales peroxi triclorometilo y triclorometilo por la enzima CYP2E1 . ^{[ 12 ] [ 15 ]} El radical más reactivo, el peroxi triclorometilo, puede atacar los ácidos grasos poliinsaturados en la membrana celular para formar radicales libres de ácidos grasos e iniciar la peroxidación lipídica . ^{[ 15 ]} El ataque a la membrana celular aumenta su permeabilidad, causando una fuga de enzimas y interrumpiendo la homeostasis del calcio celular . ^{[ 15 ]} Esta pérdida de la homeostasis del calcio activa enzimas degradativas dependientes del calcio y citotoxicidad , causando daño hepático. ^{[ 15 ]} Los cambios regenerativos y proliferativos que ocurren en el hígado durante este tiempo podrían aumentar la frecuencia del daño genético, lo que resultaría en un posible aumento del cáncer. ^{[ 15 ]}

Ya se han descrito tanto la toxicocinética como la toxicodinámica, y utilizando estas definiciones se han desarrollado modelos en los que se simulan la concentración interna (TK) y el daño (TD) en respuesta a la exposición. En el modelo, TK y TD se separan para permitir la identificación de las propiedades de los tóxicos que determinan TK y las que determinan TD. Para utilizar este tipo de modelo, primero es necesario obtener los valores de los parámetros para los procesos de TK. En segundo lugar, es necesario estimar los parámetros de TD. Ambos pasos requieren una amplia base de datos de información sobre toxicidad para la parametrización . Tras establecer todos los valores de los parámetros para el modelo TKTD, y aplicando precauciones científicas básicas, el modelo puede utilizarse para predecir efectos tóxicos, calcular tiempos de recuperación para organismos o establecer extrapolaciones del modelo a la toxicidad de tóxicos y especies no probados. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Se ha argumentado que los desafíos actuales que enfrentan las evaluaciones de riesgo pueden abordarse con el modelado TKTD. ^{[ 16 ]} Los modelos TKTD se derivaron en respuesta a un par de factores. Uno es la falta de consideración del tiempo como un factor en la toxicidad y evaluación de riesgo. Algunos de los primeros modelos TKTD desarrollados, como el modelo de Residuo Corporal Crítico (CBR) y el modelo de Ocupación del Objetivo Crítico (CTO), han considerado el tiempo como un factor, pero una crítica ha sido que son para circunstancias muy específicas como tóxicos de acción reversible o tóxicos de acción irreversible. Más extrapolación de los modelos CTO y CBR son DEBtox , que puede modelar puntos finales subletales, y versiones de peligro del CTO, que toma en cuenta la muerte estocástica en lugar de la tolerancia individual . ^{[ 18 ]} Otro paso significativo para desarrollar modelos TKTD fue la incorporación de una variable de estado para el daño. Al utilizar el daño como variable de estado toxicodinámico, se pueden modelar tasas de recuperación intermedias para tóxicos que actúan reversiblemente con sus objetivos, sin las suposiciones de recuperación instantánea (modelo CBR) o interacciones irreversibles (modelo CTO). Los modelos TKTD que incorporan el daño son el Modelo de Evaluación de Daños (DAM) y el Modelo de Daño Umbral (TDM). ^{[ 16 ] [ 18 ]} Para lo que pueden parecer puntos finales sencillos , existen diversos enfoques TKTD. Una revisión de las suposiciones e hipótesis de cada uno se publicó previamente en la creación de un modelo general unificado de umbral de supervivencia (GUTS). ^{[ 18 ]}

Como se mencionó anteriormente, los modelos TKTD tienen varias ventajas sobre los modelos tradicionales para evaluaciones de riesgos. Las principales ventajas de usar modelos TKTD son: ^{[ 16 ]}

• Las consecuencias de las exposiciones repetidas o variables en el tiempo pueden explicarse y simularse mediante el modelo TKTD.
• Se puede simular la toxicidad residual, así como los efectos retardados, ya sea que la toxicidad residual se deba a TK, TD o ambos. ^{[ 19 ]} De esta manera, los modelos TKTD pueden cuantificar los riesgos de exposiciones pulsadas o fluctuantes.
• El tiempo de recuperación del organismo depende de la evolución temporal de TK y TD, lo que hace que los modelos TKTD sean adecuados para calcular el tiempo de recuperación del organismo.
• Los modelos TKTD tienen el potencial de predecir los efectos de las mezclas, incluyendo tanto los factores de estrés ambientales como químicos, y también pueden utilizarse como extrapolación basada en mecanismos a tóxicos no probados o especies no probadas. ^{[ 20 ]}
• La vinculación de los modelos TKTD con los modelos basados ​​en individuos (IBM) puede mejorar la evaluación de riesgos de los tóxicos mediante la simulación de aspectos temporales , así como de aspectos ecológicos .

Debido a sus ventajas, los modelos TKTD pueden ser más potentes que los modelos tradicionales de dosis-respuesta debido a su incorporación de concentraciones químicas y dimensiones temporales. ^{[ 16 ]} Se ha demostrado que el modelado toxicodinámico (como los modelos TKTD) es una herramienta útil para la investigación toxicológica, con crecientes oportunidades para utilizar estos resultados en la evaluación de riesgos para permitir una evaluación de riesgos con base científica más sólida y menos fiable en pruebas con animales . ^{[ 21 ]} En general, este tipo de modelos pueden formalizar el conocimiento sobre la toxicidad de los tóxicos y la sensibilidad de los organismos , crear nuevas hipótesis y simular aspectos temporales de la toxicidad, lo que los convierte en herramientas útiles para la evaluación de riesgos. ^{[ 16 ] [ 18 ]}