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carcinoma hepatocelular

El carcinoma hepatocelular ( CHC [ 1 ] ) es el tipo más común de cáncer de hígado primario en adultos y actualmente es la causa más común de muerte en personas con cirrosis . [ ...

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El carcinoma hepatocelular ( CHC [ 1 ] ) es el tipo más común de cáncer de hígado primario en adultos y actualmente es la causa más común de muerte en personas con cirrosis . [ 2 ] El CHC es la tercera causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. [ 3 ]

El CHC se presenta con mayor frecuencia en personas con enfermedad hepática crónica, especialmente en aquellas con cirrosis o fibrosis, que se producen en el contexto de daño e inflamación hepática crónica. El CHC es raro en personas sin enfermedad hepática crónica. Las enfermedades hepáticas crónicas que aumentan considerablemente el riesgo de CHC incluyen infecciones por hepatitis como ( hepatitis B , C o D ), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad hepática alcohólica o exposición a toxinas como la aflatoxina o los alcaloides pirrolizidínicos . [ 4 ] [ 5 ] : 870–873 Ciertas enfermedades, como la hemocromatosis y la deficiencia de alfa 1-antitripsina , aumentan notablemente el riesgo de desarrollar CHC. La supervivencia a cinco años en personas con CHC es del 18%. [ 6 ]

Como ocurre con cualquier cáncer, el tratamiento y el pronóstico del carcinoma hepatocelular (CHC) varían según la histología del tumor, su tamaño, la extensión del cáncer y el estado de salud general de la persona.

La gran mayoría de los casos de CHC y las tasas de supervivencia más bajas tras el tratamiento se producen en Asia y África subsahariana , en países donde la infección por hepatitis B es endémica y muchos se infectan desde el nacimiento. La incidencia de CHC en Estados Unidos y otros países de altos ingresos está aumentando debido a un incremento de las infecciones por el virus de la hepatitis C. La incidencia de CHC debida a la EHNA también ha aumentado drásticamente en los últimos 20 años, siendo la EHNA la causa de CHC de más rápido crecimiento. [ 6 ] [ 7 ] Se cree que esto se debe a una mayor prevalencia de EHNA, así como a sus factores de riesgo, como la diabetes y la obesidad, en los países de altos ingresos. [ 8 ] Es más de tres veces más frecuente en hombres que en mujeres, por razones desconocidas. [ 5 ] : 870–873

Signos y síntomas

La mayoría de los casos de CHC ocurren en personas que ya presentan signos y síntomas de enfermedad hepática crónica. Pueden presentar un empeoramiento de los síntomas o no presentar síntomas al momento de la detección del cáncer. El CHC puede presentarse con síntomas inespecíficos como dolor abdominal , náuseas , vómitos o cansancio . [ 9 ] Algunos síntomas que están más estrechamente asociados con la enfermedad hepática incluyen ictericia , hinchazón abdominal debido a líquido en la cavidad abdominal , hematomas fáciles por anomalías en la coagulación sanguínea , pérdida de apetito , pérdida de peso involuntaria, dolor abdominal , náuseas , vómitos o cansancio . [ 9 ]

Factores de riesgo

Dado que el CHC se presenta principalmente en personas con cirrosis hepática , los factores de riesgo generalmente incluyen aquellos que causan enfermedad hepática crónica que puede derivar en cirrosis. Algunos factores de riesgo están más asociados con el CHC que otros. Por ejemplo, si bien se estima que el consumo excesivo de alcohol causa entre el 60 % y el 70 % de la cirrosis, la gran mayoría de los casos de CHC se presentan en casos de cirrosis atribuida a hepatitis viral (aunque puede haber cierta superposición). [ 10 ] Entre los factores de riesgo reconocidos se incluyen:

La importancia de estos factores de riesgo varía a nivel mundial. En regiones donde la infección por hepatitis B es endémica, como el sureste de China, la hepatitis B es la causa predominante. [ 19 ] En poblaciones ampliamente protegidas por la vacunación contra la hepatitis B, como Estados Unidos, el CHC se asocia con mayor frecuencia a causas de cirrosis como la hepatitis C crónica, la obesidad y el consumo excesivo de alcohol. [ 20 ]

Ciertos tumores hepáticos benignos, como el adenoma hepatocelular , pueden asociarse en ocasiones con un carcinoma hepatocelular maligno coexistente. La evidencia sobre la verdadera incidencia de malignidad asociada a los adenomas benignos es limitada; sin embargo, se considera que el tamaño del adenoma hepático se correlaciona con el riesgo de malignidad, por lo que los tumores de mayor tamaño pueden extirparse quirúrgicamente. Algunos subtipos de adenoma, en particular aquellos con mutación de activación de la β-catenina , se asocian especialmente con un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. [ 20 ]

La enfermedad hepática crónica es poco frecuente en niños y adolescentes; sin embargo, los trastornos hepáticos congénitos se asocian con una mayor probabilidad de desarrollar CHC. [ 21 ] Específicamente, los niños con atresia biliar , colestasis infantil , enfermedades por almacenamiento de glucógeno y otras enfermedades cirróticas del hígado tienen predisposición a desarrollar CHC en la infancia.

Los adultos jóvenes afectados por la variante fibrolamelar rara del carcinoma hepatocelular pueden no tener ninguno de los factores de riesgo típicos, como cirrosis y hepatitis. [ 20 ]

Diabetes mellitus

El riesgo de carcinoma hepatocelular en diabéticos tipo 2 es mayor (de 2,5 [ 14 ] a 7,1 [ 22 ] veces el riesgo en no diabéticos) dependiendo de la duración de la diabetes y el protocolo de tratamiento. [ 23 ] Un posible contribuyente a este mayor riesgo es la concentración de insulina circulante, de modo que los diabéticos con un control deficiente de la insulina o en tratamientos que elevan su producción de insulina (ambos estados que contribuyen a una mayor concentración de insulina circulante) muestran un riesgo mucho mayor de carcinoma hepatocelular que los diabéticos en tratamientos que reducen la concentración de insulina circulante. [ 14 ] [ 22 ] [ 24 ] En este sentido, algunos diabéticos que mantienen un control estricto de la insulina (al evitar que se eleve) muestran niveles de riesgo lo suficientemente bajos como para ser indistinguibles de la población general. [ 22 ] [ 24 ] Este fenómeno no se limita a la diabetes mellitus tipo 2, ya que la mala regulación de la insulina también se encuentra en otras afecciones como el síndrome metabólico (específicamente, cuando hay evidencia de enfermedad del hígado graso no alcohólico o EHGNA ) y nuevamente existe evidencia de mayor riesgo aquí también. [ 25 ] [ 26 ] Si bien hay afirmaciones de que los abusadores de esteroides anabólicos tienen un mayor riesgo [ 27 ] (teorizado como debido a la exacerbación de la insulina y el IGF [ 28 ] [ 29 ] ), la única evidencia que se ha confirmado es que los usuarios de esteroides anabólicos tienen más probabilidades de que los adenomas hepatocelulares benignos se transformen en el carcinoma hepatocelular más peligroso. [ 30 ] [ 31 ]

Patogenesia

El carcinoma hepatocelular, como cualquier otro cáncer, se desarrolla cuando las alteraciones epigenéticas y las mutaciones que afectan la maquinaria celular hacen que la célula se replique a una tasa mayor y/o que evite la apoptosis . [ 32 ] En particular, las infecciones crónicas de hepatitis B y/o C pueden favorecer el desarrollo del carcinoma hepatocelular al provocar repetidamente que el propio sistema inmunitario del cuerpo ataque las células hepáticas , algunas de las cuales están infectadas por el virus y otras son simplemente células no afectadas. [ 33 ] Las células inflamatorias del sistema inmunitario activado liberan radicales libres, como especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de óxido nítrico , que a su vez pueden causar daño al ADN y provocar mutaciones genéticas carcinogénicas . [ 34 ] Las especies reactivas de oxígeno también causan alteraciones epigenéticas en los sitios de reparación del ADN. [ 35 ]

Muchos genes responsables de la proliferación celular, la apoptosis o la senescencia y diferenciación celular suelen estar mutados en el CHC y están implicados en la formación de tumores. Las mutaciones en el promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa ( TERT ) se observan en el 47-60% de los casos de CHC. [ 6 ] [ 36 ] El genoma del VHB se inserta comúnmente en el sitio promotor de TERT de los hepatocitos, contribuyendo a la oncogénesis. Estas mutaciones en el promotor de TERT conducen a una telomerasa constitutivamente activa que mantiene la longitud de los telómeros y contribuye a la inmortalidad celular. Las mutaciones en el gen supresor de tumores TP53 se observan en aproximadamente el 30% de los casos de CHC. [ 6 ] Y las mutaciones en la señalización Wnt (que es responsable de la embriogénesis y la homeostasis celular) también se observan en el CHC, específicamente mutaciones de CTNNB1 observadas en el 30% de los casos y mutaciones de AXIN1 observadas en el 10% de los casos. [ 6 ] Las mutaciones de genes involucrados en la remodelación de la cromatina , como ARID1A y ARID2, también se observan en el 10% y el 5% de los casos de CHC respectivamente.

Si bien este ciclo constante de daño seguido de reparación puede provocar errores durante la reparación, que a su vez conducen a la carcinogénesis, esta hipótesis es más aplicable, en la actualidad, a la hepatitis C. La hepatitis C crónica causa CHC a través de la etapa de cirrosis. En la hepatitis B crónica, sin embargo, la integración del genoma viral en las células infectadas puede inducir directamente el desarrollo de CHC en un hígado no cirrótico. De manera similar, el consumo repetido de grandes cantidades de etanol puede tener un efecto parecido. La aflatoxina, una toxina de ciertas especies de hongos Aspergillus , es carcinógena y contribuye a la carcinogénesis del carcinoma hepatocelular al acumularse en el hígado. La alta prevalencia combinada de aflatoxina y hepatitis B en entornos como China y África Occidental ha dado lugar a tasas relativamente altas de carcinoma hepatocelular en estas regiones. Otras hepatitis virales, como la hepatitis A, no tienen potencial para convertirse en una infección crónica, por lo que no están relacionadas con el CHC. [ 20 ]

Las sales biliares del citoplasma del hepatocito se transfieren a los canalículos biliares mediante la bomba de exportación de sales biliares . Una deficiencia en la exportación de sales biliares, resultante de una mutación en el gen ABCB11 ( ATP-binding cassette, subfamily B member 11 ), que codifica la bomba de exportación de sales biliares, puede provocar una acumulación tóxica intrahepática de sales biliares. Las personas con dichas mutaciones presentan una mayor incidencia de carcinoma hepatocelular o colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares). [ 37 ]

Diagnóstico

Los métodos de diagnóstico del CHC han evolucionado con la mejora de las técnicas de imagen médica. La evaluación tanto de pacientes asintomáticos como de aquellos con síntomas de enfermedad hepática incluye análisis de sangre y estudios de imagen. Históricamente, se requería una biopsia del tumor para confirmar el diagnóstico de CHC. Sin embargo, los hallazgos de las pruebas de imagen (especialmente la resonancia magnética) pueden ser suficientemente concluyentes sin confirmación histopatológica . [ 20 ] [ 6 ]

Cribado

El CHC sigue asociado a una alta tasa de mortalidad, en parte porque el diagnóstico inicial suele producirse en una fase avanzada de la enfermedad. Al igual que con otros cánceres, los resultados mejoran significativamente si el tratamiento se inicia antes en el proceso de la enfermedad. Dado que la gran mayoría de los casos de CHC se producen en personas con ciertas enfermedades hepáticas crónicas, especialmente aquellas con cirrosis, se recomienda la detección precoz del cáncer de hígado en esta población. [ 6 ] En Estados Unidos, la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) recomienda ecografías cada seis meses para personas con cirrosis, con o sin medición de los niveles sanguíneos del marcador tumoral alfa-fetoproteína (AFP). [ 38 ] [ 6 ] Los niveles elevados de AFP se asocian con la enfermedad activa del CHC, aunque su fiabilidad puede ser inconsistente. En niveles >20, la sensibilidad es del 41-65% y la especificidad del 80-94%. Sin embargo, en niveles >200, la sensibilidad es del 31% y la especificidad del 99%. [ 39 ]

En la ecografía, el CHC suele aparecer como una pequeña lesión hipoecoica con márgenes mal definidos y ecos internos gruesos e irregulares. Cuando el tumor crece, a veces puede parecer heterogéneo con fibrosis, cambios grasos y calcificaciones. Esta heterogeneidad puede ser similar a la cirrosis y al parénquima hepático circundante. Una revisión sistemática encontró que la sensibilidad era del 60 % y la especificidad del 97 % en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. La sensibilidad aumenta al 79 % con la correlación de AFP. [ 40 ] Los nódulos hepáticos de menos de 1 centímetro en la ecografía de vigilancia requieren imágenes seriadas para asegurar la estabilidad y monitorizar una posible transformación a CHC. [ 6 ]

Persiste la controversia sobre los protocolos de cribado más eficaces. Por ejemplo, si bien algunos datos respaldan una disminución de la mortalidad relacionada con el cribado de personas con infección por hepatitis B, la AASLD señala: «No existen ensayos aleatorizados [de cribado] en poblaciones occidentales con cirrosis secundaria a hepatitis C crónica o enfermedad del hígado graso, por lo que existe cierta controversia en torno a si la vigilancia realmente conduce a una reducción de la mortalidad en esta población de pacientes con cirrosis». [ 38 ]

Personas de mayor riesgo

En una persona con alta sospecha de CHC, como por ejemplo una persona con síntomas o análisis de sangre anormales (p. ej., niveles de alfa-fetoproteína y des-gamma carboxiprotrombina ), [ 41 ] la evaluación requiere imágenes del hígado mediante tomografía computarizada ( TC) o resonancia magnética (RM) . Idealmente, estas exploraciones se realizan con contraste intravenoso en múltiples fases de perfusión hepática para mejorar la detección y la clasificación precisa de cualquier lesión hepática. Debido al patrón característico de flujo sanguíneo de los tumores de CHC, un patrón de perfusión específico de cualquier lesión hepática detectada puede confirmar de forma concluyente un tumor de CHC. Alternativamente, la exploración puede detectar una lesión indeterminada y se puede realizar una evaluación adicional mediante la obtención de una biopsia de la lesión. [ 20 ] [ 42 ]

Imágenes

Tomografía computarizada trifásica con contraste del carcinoma hepatocelular

La ecografía, la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) pueden utilizarse para evaluar el hígado en busca de carcinoma hepatocelular (CHC). En la TC y la RM, el CHC puede presentar tres patrones de crecimiento distintos:

  • Un único tumor grande
  • Tumores múltiples
  • Tumor mal definido con un patrón de crecimiento infiltrativo.

Una revisión sistemática del diagnóstico por TC encontró que la sensibilidad fue del 68 % (IC del 95 %: 55-80 %) y la especificidad del 93 % (IC del 95 %: 89-96 %) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. Con la TC helicoidal trifásica, la sensibilidad fue del 90 % o superior, pero estos datos no se han confirmado con estudios de autopsia. [ 40 ] Hay disponibles en línea conjuntos de datos de acceso abierto de exámenes de TC de CHC. [ 43 ] [ 44 ]

Sin embargo, la RM tiene la ventaja de proporcionar imágenes de alta resolución del hígado sin radiación ionizante. El CHC aparece como un patrón de alta intensidad en imágenes ponderadas en T2 y un patrón de baja intensidad en imágenes ponderadas en T1. La ventaja de la RM es que tiene una sensibilidad y especificidad mejoradas en comparación con la ecografía y la TC en pacientes cirróticos en los que puede ser difícil diferenciar el CHC de los nódulos regenerativos. Una revisión sistemática encontró que la sensibilidad fue del 81 % (IC del 95 % 70-91 %) y la especificidad fue del 85 % (IC del 95 % 77-93 %) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. [ 40 ] La sensibilidad aumenta aún más si se combinan imágenes con contraste de gadolinio y ponderadas por difusión.

La resonancia magnética es más sensible y específica que la tomografía computarizada. [ 45 ]

El sistema de informes y datos de imágenes hepáticas (LI-RADS) es un sistema de clasificación para informar sobre lesiones hepáticas detectadas mediante tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM). Los radiólogos utilizan este sistema estandarizado para informar sobre lesiones sospechosas y proporcionar una probabilidad estimada de malignidad. Las categorías van desde LI-RADS (LR) 1 a 5, en orden de preocupación por el cáncer. [ 46 ] No es necesaria una biopsia para confirmar el diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC) si se cumplen ciertos criterios de imagen. [ 20 ]

Patología

Micrografía de carcinoma hepatocelular. Biopsia hepática . Tinción tricrómica.

Macroscópicamente, el cáncer de hígado se presenta como un tumor nodular o infiltrante. El tipo nodular puede ser solitario (masa grande) o múltiple (cuando se desarrolla como complicación de la cirrosis). Los nódulos tumorales son redondos u ovalados, grises o verdes (si el tumor produce bilis), bien delimitados pero no encapsulados. El tipo difuso está mal delimitado e infiltra las venas porta o las venas hepáticas (raramente). [ 20 ]

Microscópicamente, los cuatro tipos arquitectónicos y citológicos (patrones) del carcinoma hepatocelular son: fibrolamelar , pseudoglandular ( adenoide ), pleomórfico (célula gigante) y de células claras. En las formas bien diferenciadas, las células tumorales se asemejan a los hepatocitos, forman trabéculas, cordones y nidos, y pueden contener pigmento biliar en el citoplasma. En las formas poco diferenciadas, las células epiteliales malignas son descohesivas, pleomórficas , anaplásicas y gigantes. El tumor tiene un estroma escaso y necrosis central debido a la escasa vascularización. [ 47 ] También se ha descrito una quinta forma: el carcinoma hepatocelular linfoepitelioma. [ 48 ] [ 49 ]

Puesta en escena

Sistema de estadificación del cáncer de hígado de la Clínica de Barcelona (BCLC)

El pronóstico del CHC se ve afectado por la estadificación del tumor, la función hepática debido a los efectos de la enfermedad hepática crónica y la cirrosis, así como por el estado físico de la persona. [ 50 ]

Existen varias clasificaciones por estadios para el CHC. Sin embargo, debido a la naturaleza única de este carcinoma, que abarca todas las características que afectan su categorización, un sistema de clasificación debería incorporar el tamaño y el número de tumores, la presencia de invasión vascular y diseminación extrahepática, la función hepática (niveles de bilirrubina y albúmina séricas, presencia de ascitis e hipertensión portal), el estado general de salud del paciente (definido por la clasificación ECOG ) y la presencia de síntomas. [ 50 ]

De todos los sistemas de clasificación por estadios disponibles, la clasificación por estadios del cáncer de hígado de la Clínica de Barcelona abarca todas las características mencionadas anteriormente. Esta clasificación por estadios puede utilizarse para orientar las decisiones de tratamiento. [ 51 ]

Entre las características importantes que guían el tratamiento se incluyen:

  • tamaño
  • propagación ( etapa )
  • afectación de los vasos hepáticos
  • presencia de una cápsula tumoral
  • presencia de metástasis extrahepáticas
  • presencia de nódulos hijos
  • vascularización del tumor

Los sitios más comunes de metástasis son el pulmón, los ganglios linfáticos abdominales y el hueso. [ 55 ]

Prevención

Dado que la hepatitis B y C son algunas de las principales causas del carcinoma hepatocelular, la prevención de la infección es clave para prevenir el CHC. Por lo tanto, la vacunación infantil contra la hepatitis B puede reducir el riesgo de cáncer de hígado en el futuro. [ 56 ] En aquellos con infección crónica por hepatitis C, el tratamiento de la hepatitis C con medicamentos reduce el riesgo de desarrollar CHC. [ 6 ]

En el caso de pacientes con cirrosis, debe evitarse el consumo de alcohol. Asimismo, la detección de hemocromatosis puede ser beneficiosa para algunos pacientes. [ 57 ] La vigilancia del CHC en aquellos con enfermedad hepática crónica con cirrosis está indicada y generalmente consiste en una ecografía dos veces al año con o sin análisis de laboratorio de alfafetoproteína . [ 6 ] La utilidad de la vigilancia o detección del CHC en aquellos con enfermedad hepática crónica sin cirrosis está menos establecida. [ 6 ]

Tratamiento

El tratamiento del carcinoma hepatocelular varía según la etapa de la enfermedad, la probabilidad de que el paciente tolere la cirugía y la disponibilidad de un trasplante de hígado:

  1. Intención curativa: en casos de enfermedad limitada, cuando el cáncer se limita a una o más áreas del hígado, la extirpación quirúrgica de las células malignas puede ser curativa. Esto se puede lograr mediante la resección de la porción afectada del hígado (hepatectomía parcial) o, en algunos casos, mediante el trasplante hepático ortotópico del órgano completo.
  2. Intención de "puente": para una enfermedad limitada que califica para un posible trasplante de hígado, la persona puede someterse a un tratamiento dirigido de parte o la totalidad del tumor conocido mientras espera que haya un órgano donado disponible. [ 58 ]
  3. Intención de "reducción de estadio": para enfermedad moderadamente avanzada que no se ha diseminado más allá del hígado, pero que está demasiado avanzada para ser candidata a un tratamiento curativo. La persona puede ser tratada con terapias dirigidas para reducir el tamaño o el número de tumores activos, con el objetivo de volver a ser candidata a un trasplante de hígado después de este tratamiento. [ 58 ]
  4. Intención paliativa: para enfermedades más avanzadas, incluyendo la propagación del cáncer más allá del hígado o en personas que no toleran la cirugía, el tratamiento tiene como objetivo disminuir los síntomas de la enfermedad y maximizar la duración de la supervivencia.

La terapia locorregional (también conocida como terapia dirigida al hígado) se refiere a diversas técnicas de tratamiento mínimamente invasivas para atacar de forma focal el carcinoma hepatocelular (CHC) en el hígado. Estos procedimientos son una alternativa a la cirugía y pueden considerarse en combinación con otras estrategias, como un trasplante de hígado posterior. [ 59 ] Generalmente, estos procedimientos de tratamiento son realizados por radiólogos intervencionistas o cirujanos, en coordinación con un oncólogo médico. La terapia locorregional puede referirse a terapias percutáneas (por ejemplo, crioablación) o terapias basadas en catéteres arteriales (quimioembolización o radioembolización).

resección quirúrgica

Anatomía macroscópica del carcinoma hepatocelular

La resección quirúrgica de tumores de CHC suele ser el tratamiento preferido para la enfermedad en estadio BCLC 0 o A. [ 6 ] La resección quirúrgica se asocia con una tasa de supervivencia superior al 60% a los 5 años y una tasa de recurrencia superior al 70%. [ 6 ] La extirpación quirúrgica del tumor se asocia con un mejor pronóstico del cáncer, pero solo entre el 5% y el 15% de los pacientes son aptos para la resección quirúrgica debido a la extensión de la enfermedad o a una función hepática deficiente. [ 60 ] La cirugía solo se considera si se puede extirpar todo el tumor de forma segura, preservando suficiente hígado funcional para mantener la fisiología normal. Por lo tanto, la evaluación por imágenes preoperatoria es fundamental para determinar tanto la extensión del CHC como para estimar la cantidad de hígado residual que queda después de la cirugía. Para mantener la función hepática, el volumen hepático residual debe superar el 25% del volumen hepático total en un hígado no cirrótico y el 40% en un hígado cirrótico. [ 61 ] La cirugía en hígados enfermos o cirróticos generalmente se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. La puntuación de recurrencia del cáncer de hígado de Singapur se puede utilizar para estimar el riesgo de recurrencia después de la cirugía. [ 62 ]

Trasplante de hígado

El trasplante de hígado , que reemplaza el hígado enfermo con un hígado de donante cadavérico o vivo, desempeña un papel cada vez más importante en el tratamiento del CHC. Aunque los resultados tras el trasplante de hígado fueron inicialmente desfavorables (tasa de supervivencia del 20 % al 36 %), [ 20 ] los resultados han mejorado significativamente con el perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas y la adopción de los criterios de Milán en los centros de trasplante. Los criterios ampliados de Shanghái en China han dado lugar a tasas de supervivencia global y de supervivencia libre de enfermedad similares a las obtenidas con los criterios de Milán. [ 63 ] Estudios de finales de la década de 2000 obtuvieron tasas de supervivencia más altas, que oscilan entre el 67 % y el 91 %. [ 64 ] Otras estimaciones de la supervivencia a los 5 años tras el trasplante de hígado oscilan entre el 60 % y el 60 %, con una tasa de supervivencia del 50 % a los 10 años. [ 6 ] El riesgo de recurrencia del CHC tras el trasplante de hígado es inferior al 15 %. [ 6 ] La diseminación macrovascular o extrahepática (propagación del cáncer a los vasos sanguíneos o fuera del hígado, respectivamente) son contraindicaciones para el trasplante de hígado. [ 6 ]

Los riesgos del trasplante de hígado van más allá del riesgo del procedimiento en sí. La medicación inmunosupresora necesaria después de la cirugía para prevenir el rechazo del hígado del donante también afecta la capacidad natural del cuerpo para combatir las células disfuncionales. Si el tumor se ha diseminado fuera del hígado sin ser detectado antes del trasplante, la medicación aumenta la tasa de progresión de la enfermedad y disminuye la supervivencia. El trasplante de hígado puede ser un enfoque curativo para pacientes con CHC avanzado sin metástasis extrahepáticas. [ 65 ] En pacientes con cirrosis compensada, el trasplante no se asocia con una mejor supervivencia en comparación con la hepatectomía, sino que es significativamente más costoso. [ 66 ]

Ablación

  • La ablación por radiofrecuencia (ARF) utiliza ondas de radio de alta frecuencia para destruir tumores mediante calentamiento local. Los electrodos se insertan en el tumor hepático bajo guía ecográfica mediante abordaje percutáneo, laparoscópico o quirúrgico abierto. Es adecuada para tumores pequeños de 2 centímetros o menos. [ 6 ] La ARF puede utilizarse en aquellos con enfermedad en estadio 0 o A, especialmente en aquellos que no son candidatos a resección. [ 6 ] La ARF tiene los mejores resultados en pacientes con un tumor solitario de menos de 4  cm. [ 67 ] Dado que es un tratamiento local y tiene un efecto mínimo sobre el tejido sano normal, puede repetirse varias veces. La supervivencia es mejor para aquellos con tumores más pequeños. En una serie de 302 pacientes, las tasas de supervivencia a tres años para lesiones >5  cm, de 2,1 a 5  cm y ≤2  cm fueron del 59 %, 74 % y 91 %, respectivamente. [ 68 ] Un ensayo aleatorizado a gran escala que comparó la resección quirúrgica y la ablación por radiofrecuencia (ARF) para el carcinoma hepatocelular (CHC) pequeño mostró una supervivencia similar a los cuatro años y menor morbilidad en los pacientes tratados con ARF. [ 69 ] Los métodos de ablación (generalmente ablación por radiofrecuencia) o los tratamientos arteriales pueden utilizarse en aquellos que esperan un trasplante de hígado para reducir la carga tumoral (puntuación de Milán) y mejorar la respuesta al tratamiento. También puede utilizarse para reducir la carga tumoral y hacer que una persona sea candidata a un trasplante de hígado. [ 6 ]
  • La crioablación es una técnica que se utiliza para destruir el tumor mediante bajas temperaturas. El tumor no se extirpa y el tejido canceroso destruido se deja para que el cuerpo lo reabsorba. Los resultados iniciales en pacientes con tumores hepáticos irresecables, debidamente seleccionados, son equivalentes a los de la resección. La criocirugía consiste en la colocación de una sonda de acero inoxidable en el centro del tumor y su congelación con nitrógeno líquido. Con frecuencia, la criocirugía se utiliza junto con la resección hepática, ya que algunos tumores se extirpan mientras que otros se tratan con criocirugía.
  • La inyección percutánea de etanol se tolera bien en tumores solitarios pequeños (<3  cm). La terapia local puede lograr una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 60 % para pacientes con CHC pequeño. [ 70 ]

Tratamiento mediante catéter arterial

  • La quimioembolización arterial transcatéter (TACE) puede utilizarse en la enfermedad en estadio B de BCLC y para tumores irresecables o como tratamiento temporal mientras se espera un trasplante de hígado ("puente al trasplante"). [ 6 ] La TACE se realiza inyectando un fármaco antineoplásico (p. ej. , cisplatino ) mezclado con un contraste radiopaco (p. ej., Lipiodol) y un agente embólico (p. ej., Gelfoam) en la arteria hepática derecha o izquierda a través de la arteria inguinal. El objetivo del procedimiento es restringir el suministro vascular del tumor mientras se administra un agente quimioterapéutico dirigido. Se ha demostrado que la TACE aumenta la supervivencia y reduce el estadio del CHC en pacientes que superan los criterios de Milán para el trasplante de hígado. Los pacientes que se someten al procedimiento son seguidos con tomografías computarizadas y pueden necesitar procedimientos de TACE adicionales si el tumor persiste. [ 71 ] La mediana de supervivencia después de la TACE es de 26 a 40 meses con una tasa de respuesta tumoral de aproximadamente el 52 %. [ 6 ] La combinación de TACE con terapia sistémica ( sorafenib o brivanib ) no mejora la supervivencia. [ 6 ] El riesgo de muerte después de tratamientos transarteriales, incluida la TACE, es de aproximadamente el 1%, generalmente debido a insuficiencia hepática. [ 6 ] La TACE se puede administrar en dos categorías principales, incluyendo la convencional (cTACE) o mediante el uso de microesferas liberadoras de fármacos (DEB-TACE) para una mayor especificidad en la administración del fármaco directamente al tejido tumoral hepático. [ 72 ]
  • La radioterapia interna selectiva (SIRT) puede utilizarse para destruir el tumor mediante la inyección selectiva de un agente radioisotópico en la arteria o arterias que lo irrigan. El agente suele ser itrio-90 (Y-90) incorporado en microesferas embólicas que se alojan en la vasculatura del tumor, provocando isquemia y administrando la dosis de radiación directamente a la lesión con el fin de preservar el hígado circundante. Según la evidencia disponible, la SIRT tiene una eficacia similar a la de la TACE. [ 6 ] [ 73 ] Existen dos productos disponibles: SIR-Spheres y TheraSphere . Este último es un tratamiento aprobado por la FDA para el cáncer de hígado primario que ha demostrado en ensayos clínicos aumentar la tasa de supervivencia de pacientes de bajo riesgo. SIR-Spheres está aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico , pero fuera de EE. UU., está aprobado para el tratamiento de cualquier cáncer de hígado no resecable, incluido el cáncer de hígado primario. [ 74 ]

radioterapia externa

  • El papel de la radioterapia en el tratamiento del carcinoma hepatocelular ha evolucionado gracias a los avances tecnológicos en la administración del tratamiento y las técnicas de imagen, que han permitido una radioterapia segura y eficaz en un amplio espectro de pacientes con CHC. En casos metastásicos, la radioterapia puede utilizarse como tratamiento paliativo. [ 75 ] [ 76 ]
  • La terapia de protones para el carcinoma hepatocelular irresecable se asoció con una mejor supervivencia en comparación con la radioterapia basada en fotones, lo que puede deberse a una menor incidencia de descompensación hepática posterior al tratamiento. [ 77 ]

Sistémico

La terapia sistémica para el CHC está indicada en la enfermedad en estadio C de BCLC, en la que el cáncer se ha diseminado más allá del hígado. También está indicada en la enfermedad en estadio B de BCLC con progresión tumoral después de tratamientos locales. [ 6 ] En 2007, sorafenib , un inhibidor multiquinasa oral, fue el primer agente sistémico aprobado para el tratamiento de primera línea del CHC avanzado. [ 78 ] Los ensayos han encontrado una modesta mejoría en la supervivencia global: 10,7 meses frente a 7,9 meses y 6,5 meses frente a 4,2 meses. [ 79 ] [ 78 ]

Los efectos secundarios más comunes del sorafenib incluyen una reacción cutánea en manos y pies y diarrea . [ 79 ] Se cree que el sorafenib actúa bloqueando el crecimiento tanto de las células tumorales como de los nuevos vasos sanguíneos . Numerosos otros fármacos moleculares dirigidos se están probando como tratamientos alternativos de primera y segunda línea para el CHC avanzado, como el lenvatinib y el regorafenib . [ 80 ] El regorafenib aumentó la supervivencia de 7,8 a 10,6 meses en aquellos que tuvieron progresión tumoral mientras tomaban sorafenib en comparación con el placebo. [ 6 ] [ 81 ]

Cabozantinib , que es un inhibidor de múltiples tirosina quinasas, incluyendo VEGFR , el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (MET) y AXL , y ramucirumab , un anticuerpo dirigido contra el receptor 2 de VEGF , son terapias de segunda línea que han demostrado reducir el riesgo de muerte en comparación con placebo. [ 6 ] [ 82 ] [ 83 ]

Se ha descubierto que una serie de terapias dirigidas adicionales e inhibidores de puntos de control inmunitarios son eficaces. Por ejemplo, en el reciente ensayo de fase III IMBrave 150, se observó que la combinación de atezolizumab y bevacizumab mejoraba tanto la supervivencia global como la supervivencia libre de progresión en comparación con sorafenib solo. [ 84 ]

Tremelimumab (Imjudo) fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en octubre de 2022. [ 85 ] Está indicado , en combinación con durvalumab , para el tratamiento de adultos con carcinoma hepatocelular irresecable. [ 85 ]

Otro

  • Embolización de la vena porta (EVP): Esta técnica se utiliza a veces para aumentar el volumen de hígado sano, con el fin de mejorar las probabilidades de supervivencia tras la extirpación quirúrgica del hígado enfermo. Por ejemplo, la embolización de la vena porta principal derecha daría lugar a una hipertrofia compensatoria del lóbulo izquierdo, lo que podría permitir al paciente someterse a una hepatectomía parcial. La embolización la realiza un radiólogo intervencionista mediante un abordaje transhepático percutáneo. Este procedimiento también puede servir como puente para el trasplante. [ 86 ]
  • El ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) (a diferencia del ultrasonido diagnóstico ) es una técnica experimental que utiliza ondas de ultrasonido de alta potencia para destruir el tejido tumoral.
  • Una revisión sistemática evaluó 12 artículos que involucraron un total de 318 pacientes con carcinoma hepatocelular tratados con radioembolización con itrio -90. [ 87 ] Excluyendo un estudio de un solo paciente, la evaluación del tumor mediante TC posterior al tratamiento mostró una respuesta que osciló entre el 29 y el 100 % de los pacientes evaluados, y todos los estudios, excepto dos, mostraron una respuesta del 71 % o superior.

Pronóstico

El pronóstico del carcinoma hepatocelular (CHC) varía drásticamente según el estadio de la enfermedad al momento del diagnóstico y el enfoque terapéutico. Según la estrategia de la Clínica de Cáncer de Hígado de Barcelona (BCLC), los pacientes no tratados tienen un pronóstico desfavorable, con una supervivencia media de aproximadamente 3 meses para la enfermedad en estadio terminal . Con el tratamiento adecuado, el pronóstico mejora significativamente: los pacientes con enfermedad en estadio muy temprano (BCLC-0) o en estadio temprano (BCLC-A) que reciben tratamientos curativos como ablación , resección o trasplante hepático pueden alcanzar una supervivencia media superior a 5 años. Para la enfermedad en estadio intermedio (BCLC-B), el tratamiento con quimioembolización transarterial (TACE) proporciona una supervivencia media de más de 2,5 años. Los pacientes en estadio avanzado (BCLC-C) tratados con terapias sistémicas de primera línea como atezolizumab-bevacizumab o sorafenib pueden esperar una supervivencia media superior a 2 años, con opciones de segunda línea como regorafenib , cabozantinib o ramucirumab (para pacientes con AFP >400 ng/ml) que prolongan aún más la supervivencia tras la progresión de la enfermedad. El pronóstico también está influenciado por el estado de la función hepática, siendo la puntuación de albúmina-bilirrubina y los niveles de AFP indicadores pronósticos importantes más allá de la clasificación tradicional de Child-Pugh . [ 88 ] El CHC asociado a hepatitis B y/o hepatitis C tiene una mortalidad significativamente mayor que otros tipos de CHC. [ 7 ]

La aparición del CHC conlleva la pérdida de un número considerable de años de vida, especialmente en pacientes jóvenes. Un diagnóstico de CHC cuando se trata de un tumor único <2 cm resulta en una pérdida de 3,7 años de vida, mientras que un diagnóstico cuando se trata de un tumor único ≥2 cm o 2/3 nódulos que aún cumplen los criterios de Milán resulta en una pérdida de 5,0 años de vida. Dado que la posibilidad de tratar eficazmente los tumores pequeños de CHC ha mejorado en los últimos años, los pacientes viven más tiempo, lo que significa que se pierden menos años de vida potencial. [ 89 ]

Epidemiología

Mortalidad estandarizada por edad por cáncer de hígado por cada 100.000  habitantes en 2004 [ 90 ]
  no hay datos
  menos de 7,5
  7,5–15
  15–22,5
  22,5–30
  30–37,5
  37,5–45
  45–52,5
  52,5–60
  60–67,5
  67,5–75
  75–110
  más de 110
Tipos de tumores hepáticos según su incidencia relativa en adultos en los Estados Unidos, con el carcinoma hepatocelular a la izquierda. [ 91 ]

El CHC es uno de los tumores más comunes en todo el mundo. La epidemiología del CHC muestra dos patrones principales: uno en América del Norte y Europa Occidental y otro en países no occidentales, como los del África subsahariana , Asia Central y Sudoriental y la cuenca del Amazonas . Suele afectar más a los hombres que a las mujeres, y es más común entre los 30 y los 50 años [ 5 ] : 821–881. El carcinoma hepatocelular causa 662.000 muertes al año en todo el mundo [ 92 ], aproximadamente la mitad de ellas en China.

África y Asia

En algunas partes del mundo, como África subsahariana y el sudeste asiático, el CHC es el cáncer más común, que generalmente afecta más a los hombres que a las mujeres, y con una edad de inicio entre finales de la adolescencia y los 30 años. [ 20 ] Esta variabilidad se debe en parte a los diferentes patrones de transmisión de la hepatitis B y la hepatitis C en diferentes poblaciones: la infección al nacer o alrededor del nacimiento predispone a cánceres más tempranos que si las personas se infectan más tarde. El tiempo entre la infección por hepatitis B y el desarrollo de CHC puede ser de años, incluso décadas, pero desde el diagnóstico de CHC hasta la muerte, el período de supervivencia promedio es de solo 5,9 meses según un estudio chino durante las décadas de 1970-80, o 3 meses ( tiempo medio de supervivencia) en África subsahariana según el libro de texto de enfermedades tropicales de Manson. El CHC es uno de los cánceres más mortales en China, donde la hepatitis B crónica se encuentra en el 90% de los casos. En Japón , la hepatitis C crónica está asociada con el 90% de los casos de CHC. Los alimentos infectados con Aspergillus flavus (especialmente cacahuetes y maíz almacenados durante temporadas de lluvias prolongadas) que produce aflatoxinas representan otro factor de riesgo para el CHC. [ 93 ]

América del Norte y Europa Occidental

Los tumores malignos más comunes en el hígado representan metástasis (propagación) de tumores que se originan en otras partes del cuerpo. [ 5 ] Entre los cánceres que se originan en el tejido hepático, el CHC es el cáncer primario de hígado más común. En Estados Unidos, el programa de base de datos de vigilancia, epidemiología y resultados finales (SEER) muestra que el CHC representa el 65 % de todos los casos de cáncer de hígado. [ 94 ] Dado que existen programas de detección para personas de alto riesgo con enfermedad hepática crónica, el CHC se suele diagnosticar mucho antes en los países occidentales que en regiones en desarrollo como el África subsahariana.

Las porfirias hepáticas agudas y crónicas ( porfiria intermitente aguda , porfiria cutánea tarda , coproporfiria hereditaria , porfiria variegata ) y la tirosinemia tipo I son factores de riesgo para el carcinoma hepatocelular. Se debe buscar el diagnóstico de una porfiria hepática aguda (PAA, PCH, VP) en pacientes con CHC sin factores de riesgo típicos de hepatitis B o C, cirrosis hepática alcohólica o hemocromatosis. Tanto los portadores genéticos activos como latentes de porfirias hepáticas agudas tienen riesgo de desarrollar este cáncer, aunque los portadores genéticos latentes lo han desarrollado a una edad más avanzada que aquellos con síntomas clásicos. Los pacientes con porfirias hepáticas agudas deben ser monitorizados para detectar CHC.

La incidencia del CHC es relativamente menor en el hemisferio occidental que en Asia oriental. Sin embargo, a pesar de que las estadísticas son bajas, el diagnóstico de CHC ha aumentado desde la década de 1980 y continúa en aumento, convirtiéndose en una de las causas crecientes de muerte por cáncer. El factor de riesgo común para el CHC es la hepatitis C, junto con otros problemas de salud. [ 95 ] [ 96 ]

Investigación

Preclínico

La mipsagargina (G-202) tiene la designación de medicamento huérfano como tratamiento durante la quimioterapia para el CHC. [ 97 ] Es un profármaco basado en tapsigargina con actividad citotóxica que se utiliza para reducir el flujo sanguíneo al tumor durante el tratamiento. Los resultados del ensayo de fase 2 recomendaron la G-202 como el primer profármaco dirigido a PSMA de su clase y  su paso a ensayos clínicos. [ 98 ]

La investigación actual incluye la búsqueda de genes desregulados en el CHC, anticuerpos antiheparanasa, [ 99 ] marcadores proteicos , [ 100 ] ARN no codificantes [ 101 ] (como TUC338 ) [ 102 ] y otros biomarcadores predictivos. [ 103 ] [ 104 ] Dado que investigaciones similares están dando resultados en otras enfermedades malignas, se espera que la identificación de los genes aberrantes y las proteínas resultantes pueda conducir a la identificación de intervenciones farmacológicas para el CHC. [ 105 ]

El desarrollo de métodos de cultivo tridimensionales proporciona un nuevo enfoque para los estudios preclínicos de la terapia contra el cáncer mediante organoides derivados de pacientes . Estos organoides miniaturizados, que representan el tumor de un paciente, recapitulan varias características del tumor original, lo que los convierte en un modelo atractivo para las pruebas de sensibilidad a los fármacos y la medicina de precisión para el CHC y otros tipos de cáncer de hígado primario. [ 106 ]

Además, el CHC se presenta en pacientes con enfermedad hepática. Un biomarcador denominado firma de seis miRNA permite un tratamiento eficaz de los pacientes con CHC y es capaz de predecir su recurrencia en el hígado. [ 107 ]

Un estudio prospectivo encontró que el mayor riesgo de cáncer hepatocelular está asociado con niveles más altos de los principales ácidos biliares circulantes que se midieron en personas varios años antes del diagnóstico del tumor. [ 108 ] En otro estudio que utilizó un modelo de ratón, se encontró que los ácidos biliares hepáticos desregulados promueven de forma colaborativa la carcinogénesis hepática. [ 109 ] Se revisó la evidencia [ 110 ] de que las alteraciones en los ácidos biliares por el microbioma intestinal humano pueden contribuir a la hepatocarcinogénesis. La microbiota intestinal que contribuye al carcinoma hepatocelular parece ser distinta de la que causa el cáncer colorrectal . [ 111 ]

Clínico

JX-594 , un virus oncolítico , tiene la designación de medicamento huérfano para esta afección y se encuentra en ensayos clínicos. [ 112 ] Hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5), una vacuna oral contra el cáncer , también tiene la designación de medicamento huérfano de la FDA de EE. UU. para el CHC. [ 113 ] Immunitor Inc. completó un ensayo de fase II, publicado en 2017. [ 114 ] Un ensayo aleatorizado en personas con CHC avanzado no mostró ningún beneficio para la combinación de everolimus y pasireotida . [ 115 ]

Véase también

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Lecturas adicionales

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  • Blue Faery: La Asociación Adrienne Wilson contra el Cáncer de Hígado (sitio web de apoyo para pacientes con carcinoma hepatocelular)
  • Página principal del NCI sobre el cáncer de hígado