Toxicodinámica

La toxicodinámica , denominada farmacodinámica en farmacología , describe las interacciones dinámicas de un tóxico con un objetivo biológico y sus efectos biológicos. ^[1] Un objetivo biológico , también conocido como el sitio de acción, puede ser proteínas de unión, canales iónicos , ADN o una variedad de otros receptores. Cuando un tóxico ingresa a un organismo, puede interactuar con estos receptores y producir alteraciones estructurales o funcionales. El mecanismo de acción del tóxico, determinado por las propiedades químicas del mismo, determinará qué receptores son el objetivo y el efecto tóxico general a nivel celular y a nivel del organismo.

Los tóxicos se han agrupado de acuerdo con sus propiedades químicas mediante relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR), que permiten predecir la acción tóxica en función de estas propiedades. Los disruptores endocrinos (EDC) y los carcinógenos son ejemplos de clases de tóxicos que pueden actuar como QSAR. Los EDC imitan o bloquean la activación transcripcional normalmente causada por las hormonas esteroides naturales . Estos tipos de sustancias químicas pueden actuar sobre los receptores de andrógenos , los receptores de estrógenos y los receptores de la hormona tiroidea . Este mecanismo puede incluir tóxicos como el diclorodifeniltricloroetano (DDE) y los bifenilos policlorados (PCB). Otra clase de sustancias químicas, los carcinógenos, son sustancias que causan cáncer y pueden clasificarse como carcinógenos genotóxicos o no genotóxicos. Estas categorías incluyen tóxicos como los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) y el tetracloruro de carbono (CCl ₄ ).

El proceso de toxicodinámica puede ser útil para su aplicación en la evaluación de riesgos ambientales mediante la implementación de modelos toxicocinéticos-toxicodinámicos (TKTD). Los modelos TKTD incluyen fenómenos como la exposición variable en el tiempo, la toxicidad de arrastre , el tiempo de recuperación del organismo, los efectos de las mezclas y la extrapolación a sustancias químicas y especies no sometidas a pruebas . Debido a sus ventajas, estos tipos de modelos pueden ser más aplicables para la evaluación de riesgos que los enfoques de modelado tradicionales.

Mientras que la toxicocinética describe los cambios en las concentraciones de un tóxico a lo largo del tiempo debido a la absorción, biotransformación , distribución y eliminación de tóxicos, la toxicodinámica involucra las interacciones de un tóxico con un objetivo biológico y las alteraciones funcionales o estructurales en una célula que eventualmente pueden conducir a un efecto tóxico. Dependiendo de la reactividad química del tóxico y la proximidad, el tóxico puede ser capaz de interactuar con el objetivo biológico. Las interacciones entre un tóxico y el objetivo biológico también pueden ser más específicas, donde los sitios de unión de alta afinidad aumentan la selectividad de las interacciones. Por esta razón, la toxicidad puede expresarse principalmente en ciertos tejidos u órganos . Los objetivos suelen ser receptores en la superficie celular o en el citoplasma y el núcleo . Los tóxicos pueden inducir una respuesta innecesaria o inhibir una respuesta natural, lo que puede causar daño. Si el objetivo biológico es crítico y el daño es lo suficientemente grave, puede ocurrir primero una lesión irreversible a nivel molecular, lo que se traducirá en efectos en niveles superiores de organización. ^[1]

En general, se considera que los EDC son sustancias tóxicas que imitan o bloquean la activación transcripcional que normalmente causan las hormonas esteroides naturales. ^[2] Estas sustancias químicas incluyen aquellas que actúan sobre los receptores de andrógenos, los receptores de estrógenos y los receptores de hormonas tiroideas. ^[2]

Los disruptores endocrinos pueden interferir en el sistema endocrino de diversas maneras, entre ellas la síntesis, el almacenamiento/liberación, el transporte y la depuración de hormonas, el reconocimiento y la unión de receptores y la activación postreceptora. ^[3]

En la vida silvestre, la exposición a EDCs puede resultar en fertilidad alterada, viabilidad reducida de la descendencia, secreción o actividad hormonal deteriorada y anatomía reproductiva modificada. ^[4] La anatomía reproductiva de la descendencia puede verse particularmente afectada si ocurre exposición materna. ^[5] En hembras, esto incluye glándulas mamarias , trompas de Falopio , útero , cuello uterino y vagina . En machos, esto incluye próstata , vesículas seminales , epididimitis y testículos . ^[5] La exposición de peces a EDCs también se ha asociado con función tiroidea anormal, disminución de la fertilidad, disminución del éxito de eclosión, desfeminización y masculinización de peces hembras y alteración de la función inmunológica . ^[5]

La disrupción endocrina como modo de acción de los xenobióticos fue puesta de manifiesto en Our Stolen Future de Theo Colborn. ^[2] Se sabe que las sustancias químicas que alteran el sistema endocrino se acumulan en el tejido corporal y son muy persistentes en el medio ambiente. ^[6] Muchos tóxicos son EDC conocidos, incluidos pesticidas , ftalatos , fitoestrógenos , algunos productos industriales/comerciales y productos farmacéuticos . ^[3] Se sabe que estas sustancias químicas causan disrupción endocrina a través de unos pocos mecanismos diferentes. Si bien el mecanismo asociado con el receptor de la hormona tiroidea no se entiende bien, dos mecanismos más establecidos involucran la inhibición del receptor de andrógenos y la activación del receptor de estrógenos.

Ciertos tóxicos actúan como disruptores endocrinos al interactuar con el receptor de andrógenos. El DDE es un ejemplo de una sustancia química que actúa a través de este mecanismo. El DDE es un metabolito del DDT que está muy extendido en el medio ambiente. ^[1] Aunque la producción de DDT ha sido prohibida en el mundo occidental, esta sustancia química es extremadamente persistente y todavía se encuentra comúnmente en el medio ambiente junto con su metabolito DDE. ^[1] El DDE es un antiandrógeno , lo que significa que altera la expresión de genes específicos regulados por andrógenos, y es un mecanismo mediado por el receptor de andrógenos (AR). ^[1] El DDE es un compuesto lipofílico que se difunde en la célula y se une al AR. ^[1] A través de la unión, el receptor se inactiva y no puede unirse al elemento de respuesta a los andrógenos en el ADN. ^[1] Esto inhibe la transcripción de genes sensibles a los andrógenos ^[1], lo que puede tener graves consecuencias para la fauna silvestre expuesta. En 1980, hubo un derrame en el lago Apopka , Florida, que liberó el pesticida dicofol y DDT junto con sus metabolitos. ^[4] Los caimanes neonatos y juveniles presentes en este lago han sido ampliamente estudiados y se ha observado que tienen concentraciones de hormonas plasmáticas alteradas , menor viabilidad de puesta, mayor mortalidad juvenil y anomalías morfológicas en los testículos y ovarios. ^[4]

Los tóxicos también pueden causar alteraciones endocrinas al interactuar con el receptor de estrógeno. Este mecanismo ha sido bien estudiado con los PCB. Estos productos químicos se han utilizado como refrigerantes y lubricantes en transformadores y otros equipos eléctricos debido a sus propiedades aislantes. ^[7] Los PCB, una sustancia puramente antropogénica , ya no se producen en los Estados Unidos debido a los efectos adversos para la salud asociados con la exposición, pero son muy persistentes y todavía están muy extendidos en el medio ambiente. ^[7] Los PCB son un xenoestrógeno , que provoca una respuesta potenciadora (en lugar de inhibidora), y están mediados por el receptor de estrógeno. ^[1] A menudo se los conoce como imitadores de estrógeno porque imitan los efectos del estrógeno. Los PCB a menudo se acumulan en sedimentos y se bioacumulan en los organismos. ^[1] Estos productos químicos se difunden en el núcleo y se unen al receptor de estrógeno. ^[1] El receptor de estrógeno se mantiene en una conformación inactiva a través de interacciones con proteínas como las proteínas de choque térmico 59, 70 y 90. ^[8] Después de que ocurre la unión del tóxico, el receptor de estrógeno se activa y forma un complejo homodímero que busca elementos de respuesta al estrógeno en el ADN. ^[8] La unión del complejo a estos elementos provoca una reorganización de la cromatina y la transcripción del gen, lo que resulta en la producción de una proteína específica. ^[8] Al hacer esto, los PCB provocan una respuesta estrogénica que puede afectar numerosas funciones dentro del organismo. ^[1] Estos efectos se observan en varias especies acuáticas. Los niveles de PCB en mamíferos marinos suelen ser muy altos como resultado de la bioacumulación. ^[9] Los estudios han demostrado que los PCB son responsables del deterioro reproductivo en la foca común ( Phoca vitulina ). ^[9] Se han encontrado efectos similares en la foca gris ( Halichoerus grypus ), la foca anillada ( Pusa hispida ) y el león marino de California ( Zalophys californianus ). ^[9] En las focas grises y anilladas, se encontraron oclusiones y estenosis uterinas que llevaron a la esterilidad . ^[9] Si se exponen a un xenoestrógeno como los PCB, también se ha visto que los peces machos producen vitelogenina . ^[8]La vitelogenina es una proteína del huevo que las hembras producen normalmente, pero no suele estar presente en los machos, excepto en concentraciones muy bajas. ^[8] A menudo se utiliza como biomarcador de EDCs. ^[8]

Los carcinógenos se definen como cualquier sustancia que causa cáncer . La toxicodinámica de los carcinógenos puede ser compleja debido a los diversos mecanismos de acción de los diferentes tóxicos carcinógenos. Debido a su naturaleza compleja, los carcinógenos se clasifican como carcinógenos genotóxicos o no genotóxicos.

Los efectos de los carcinógenos se relacionan con mayor frecuencia con la exposición humana, pero los mamíferos no son las únicas especies que pueden verse afectadas por tóxicos que causan cáncer. ^[10] Muchos estudios han demostrado que el cáncer también puede desarrollarse en especies de peces. ^[10] Las neoplasias que se producen en el tejido epitelial , como el hígado , el tracto gastrointestinal y el páncreas , se han relacionado con varios tóxicos ambientales. ^[10] Los carcinógenos se dirigen preferentemente al hígado en los peces y desarrollan lesiones hepatocelulares y biliares. ^[10]

Los carcinógenos genotóxicos interactúan directamente con el ADN y el material genético o indirectamente por sus metabolitos reactivos. ^[11] Los tóxicos como los HAP pueden ser carcinógenos genotóxicos para los organismos acuáticos. ^{[10] [12]} Los HAP se propagan ampliamente por el medio ambiente a través de la quema incompleta de carbón, madera o productos derivados del petróleo. ^[12] Aunque los HAP no se bioacumulan en el tejido de los vertebrados, muchos estudios han confirmado que ciertos compuestos de HAP como el benzo(a)pireno , el benzo(a)antraceno y el benzofluoranteno son biodisponibles y responsables de enfermedades hepáticas como el cáncer en poblaciones de peces salvajes. ^[12] Un mecanismo de acción de los carcinógenos genotóxicos incluye la formación de aductos de ADN . Una vez que el compuesto HAP entra en un organismo, se metaboliza y queda disponible para la biotransformación.

El proceso de biotransformación puede activar el compuesto PAH y transformarlo en un epóxido de diol, ^{[ cita requerida ]} que es un intermediario muy reactivo . Estos epóxidos de diol se unen covalentemente con pares de bases de ADN , más a menudo con guanina y adenina para formar aductos estables dentro de la estructura del ADN. ^{[ cita requerida ]} La unión de epóxidos de diol y pares de bases de ADN bloquea la actividad de replicación de la polimerasa . Este bloqueo en última instancia contribuye a un aumento del daño del ADN al reducir la actividad de reparación. ^{[ cita requerida ]}

Debido a estos procesos, se cree que los compuestos HAP desempeñan un papel en la etapa de iniciación y promoción temprana de la carcinogénesis . Los peces expuestos a HAP desarrollan una variedad de lesiones hepáticas , algunas de las cuales son características de la hepatocarcinogenicidad . ^[12]

Los carcinógenos no genotóxicos o epigenéticos son diferentes y ligeramente más ambiguos que los carcinógenos genotóxicos, ya que no son directamente carcinógenos. Los carcinógenos no genotóxicos actúan mediante mecanismos secundarios que no dañan directamente los genes. Este tipo de carcinogénesis no cambia la secuencia del ADN; en cambio, altera la expresión o represión de ciertos genes mediante una amplia variedad de procesos celulares. ^[11] Dado que estos tóxicos no actúan directamente sobre el ADN, se sabe poco sobre la vía mecanística. ^[10] Se ha propuesto que la modificación de la expresión génica de los carcinógenos no genotóxicos puede ocurrir por estrés oxidativo , proliferación de peroxisomas, supresión de la apoptosis , alteración de la comunicación intercelular y modulación de las enzimas metabolizadoras. ^[11]

El tetracloruro de carbono es un ejemplo de un probable carcinógeno no genotóxico para los vertebrados acuáticos. Históricamente, el tetracloruro de carbono se ha utilizado en la producción farmacéutica, la refinación de petróleo y como disolvente industrial. ^[13] Debido a su uso industrial generalizado y su liberación al medio ambiente, se ha encontrado tetracloruro de carbono en el agua potable y, por lo tanto, se ha convertido en una preocupación para los organismos acuáticos. ^[14] Debido a sus altas propiedades hepatotóxicas , el tetracloruro de carbono podría estar potencialmente relacionado con el cáncer de hígado. Los estudios experimentales sobre el cáncer han demostrado que el tetracloruro de carbono puede causar tumores hepáticos benignos y malignos en la trucha arcoíris . ^{[13] [14]} El tetracloruro de carbono funciona como un carcinógeno no genotóxico al formular radicales libres que inducen estrés oxidativo. ^[12] Se ha propuesto que una vez que el tetracloruro de carbono ingresa al organismo, se metaboliza a radicales triclorometilo y triclorometilperoxi por la enzima CYP2E1 . ^{[12] [15]} El radical más reactivo, el peroxi triclorometilo, puede atacar a los ácidos grasos poliinsaturados en la membrana celular para formar radicales libres de ácidos grasos e iniciar la peroxidación lipídica . ^[15] El ataque a la membrana celular aumenta su permeabilidad, provocando una fuga de enzimas y altera la homeostasis del calcio celular . ^{[15] Esta pérdida de la homeostasis del calcio activa} las enzimas degradativas dependientes del calcio y la citotoxicidad , causando daño hepático. ^[15] Los cambios regenerativos y proliferativos que ocurren en el hígado durante este tiempo podrían aumentar la frecuencia del daño genético, lo que resulta en un posible aumento del cáncer. ^[15]

La toxicodinámica se puede utilizar en combinación con la toxicocinética en la evaluación de riesgos ambientales para determinar los posibles efectos de la liberación de un tóxico al medio ambiente. El método más utilizado para incorporar esto son los modelos TKTD.

Tanto la toxicocinética como la toxicodinámica ya han sido descritas, y usando estas definiciones se formaron modelos, donde la concentración interna (TK) y el daño (TD) son simulados en respuesta a la exposición. TK y TD están separados en el modelo para permitir la identificación de propiedades de tóxicos que determinan TK y aquellas que determinan TD. Para usar este tipo de modelo, primero se deben obtener valores de parámetros para procesos TK. Segundo, se deben estimar los parámetros TD. Ambos pasos requieren una gran base de datos de información de toxicidad para la parametrización . Después de establecer todos los valores de parámetros para el modelo TKTD, y usando precauciones científicas básicas, el modelo puede ser usado para predecir efectos tóxicos, calcular tiempos de recuperación para organismos, o establecer extrapolaciones del modelo a la toxicidad de tóxicos y especies no probados. ^{[16] [17]}

Se ha argumentado que los desafíos actuales que enfrentan las evaluaciones de riesgo se pueden abordar con el modelado TKTD. ^[16] Los modelos TKTD se derivaron en respuesta a un par de factores. Uno es la falta de tiempo considerado como un factor en la toxicidad y la evaluación de riesgos. Algunos de los primeros modelos TKTD desarrollados, como el modelo de residuos corporales críticos (CBR) y el modelo de ocupación de objetivo crítico (CTO), han considerado el tiempo como un factor, pero una crítica ha sido que son para circunstancias muy específicas, como tóxicos de acción reversible o tóxicos de acción irreversible. Otra extrapolación de los modelos CTO y CBR son DEBtox , que puede modelar puntos finales subletales, y versiones de riesgo del CTO, que tiene en cuenta la muerte estocástica en oposición a la tolerancia individual . ^[18] Otro paso significativo para desarrollar modelos TKTD fue la incorporación de una variable de estado para el daño. Al utilizar el daño como una variable de estado toxicodinámica, se pueden modelar las tasas de recuperación intermedia para los tóxicos que actúan de forma reversible con sus objetivos, sin los supuestos de recuperación instantánea (modelo CBR) o interacciones irreversibles (modelo CTO). Los modelos TKTD que incorporan el daño son el Modelo de Evaluación de Daños (DAM) y el Modelo de Daño Umbral (TDM). ^{[16] [18]} Para lo que pueden parecer puntos finales sencillos , existe una variedad de diferentes enfoques TKTD. Una revisión de los supuestos e hipótesis de cada uno se publicó previamente en la creación de un modelo de umbral unificado general de supervivencia (GUTS). ^[18]

Como se mencionó anteriormente, los modelos TKTD tienen varias ventajas con respecto a los modelos tradicionales para la evaluación de riesgos. Las principales ventajas de utilizar modelos TKTD son: ^[16]

• Las consecuencias de las exposiciones variables en el tiempo o repetidas se pueden explicar y simular mediante el modelo TKTD.
• Se pueden simular la toxicidad de arrastre, así como los efectos retardados, independientemente de si la toxicidad de arrastre se debe a TK o TD o a ambos. ^[19] De esta manera, los modelos TKTD pueden cuantificar los riesgos de las exposiciones pulsadas o fluctuantes.
• El tiempo de recuperación del organismo depende de la evolución temporal de TK y TD, lo que hace que los modelos TKTD sean adecuados para calcular el tiempo de recuperación del organismo.
• Los modelos TKTD tienen el potencial de predecir los efectos de las mezclas, incluidos los factores estresantes ambientales y químicos, y también pueden usarse como extrapolación basada en mecanismos para tóxicos no probados o especies no probadas. ^[20]
• La vinculación de los modelos TKTD con los modelos basados ​​en individuos (IBM) puede mejorar la evaluación de riesgos de los tóxicos al simular aspectos temporales y ecológicos .

Debido a sus ventajas, los modelos TKTD pueden ser más potentes que los modelos dosis-respuesta tradicionales debido a su incorporación de concentraciones químicas así como dimensiones temporales. ^[16] Se ha demostrado que el modelado toxicodinámico (como los modelos TKTD) es una herramienta útil para la investigación toxicológica, con oportunidades crecientes de usar estos resultados en la evaluación de riesgos para permitir una evaluación de riesgos con mayor base científica que sea menos confiable en pruebas con animales . ^[21] En general, estos tipos de modelos pueden formalizar el conocimiento sobre la toxicidad de los tóxicos y la sensibilidad de los organismos , crear nuevas hipótesis y simular aspectos temporales de la toxicidad, lo que los convierte en herramientas útiles para la evaluación de riesgos. ^{[16] [18]}

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