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Factor de transcripción Jun

El factor de transcripción Jun , también conocido como c-Jun, es una proteína que en humanos está codificada por el gen JUN . c-Jun, en combinación con la proteína c-Fos , forma...

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El factor de transcripción Jun , también conocido como c-Jun, es una proteína que en humanos está codificada por el gen JUN . c-Jun, en combinación con la proteína c-Fos , forma el factor de transcripción de respuesta temprana AP-1 . Fue identificado por primera vez como la proteína de unión a Fos p39 y solo más tarde redescubierto como el producto del gen JUN. c-jun fue el primer factor de transcripción oncogénico descubierto. [ 5 ] El protooncogén c-Jun es el homólogo celular de la oncoproteína viral v-jun ( P05411 ). [ 6 ] El homólogo viral v-jun fue descubierto en el virus del sarcoma aviar 17 y fue nombrado por ju-nana , la palabra japonesa para 17. [ 7 ] El JUN humano codifica una proteína que es muy similar a la proteína viral, que interactúa directamente con secuencias de ADN objetivo específicas para regular la expresión génica . Este gen no tiene intrones y está localizado en 1p32-p31, una región cromosómica implicada tanto en translocaciones como en deleciones en neoplasias malignas humanas. [ 8 ]

Función

Regulación

Tanto Jun como sus socios de dimerización en la formación de AP-1 están sujetos a la regulación de diversos estímulos extracelulares, que incluyen factores de crecimiento peptídicos, citocinas proinflamatorias , estrés oxidativo y otras formas de estrés celular, e irradiación UV . Por ejemplo, la irradiación UV es un potente inductor de la expresión elevada de c-jun. [ 6 ]

Al igual que con otros genes de respuesta temprana inmediata , la inducción de la transcripción de c-jun puede ocurrir utilizando proteínas existentes en la célula, e incluso puede inducirse cuando la síntesis de proteínas está bloqueada experimentalmente. [ 9 ]

La transcripción de c-jun se autorregula mediante su propio producto, Jun. La unión de Jun (AP-1) a un sitio de unión de alta afinidad para AP-1 en la región promotora de jun induce la transcripción de jun. Esta autorregulación positiva, al estimular su propia transcripción, podría ser un mecanismo para prolongar las señales de estímulos extracelulares. Este mecanismo podría tener relevancia biológica para la actividad de c-jun en el cáncer. [ 10 ] [ 11 ]

Además, la actividad de c-jun puede ser regulada por la vía ERK. Se ha observado que la ERK constitutivamente activa aumenta la transcripción y la estabilidad de c-jun a través de CREB y GSK3. Esto da como resultado la activación de c-jun y sus dianas posteriores, como RACK1 y la ciclina D1. RACK1 puede potenciar la actividad de JNK, y la señalización de JNK activada ejerce posteriormente una regulación sobre la actividad de c-jun. [ 12 ]

Se activa mediante doble fosforilación por la vía JNK , pero también tiene una función independiente de la fosforilación. La eliminación del gen c-jun es letal, pero los animales transgénicos con una mutación en c-jun que impide su fosforilación (denominada c-junAA) pueden sobrevivir.

La fosforilación de Jun en las serinas 63 y 73 y en las treoninas 91 y 93 aumenta la transcripción de los genes diana de c-jun. [ 13 ] Por lo tanto, la regulación de la actividad de c-jun puede lograrse mediante la fosforilación del extremo N-terminal por las quinasas N-terminales de Jun (JNK). Se ha demostrado que la actividad de Jun (actividad AP-1) en la apoptosis inducida por estrés y la proliferación celular está regulada por su fosforilación del extremo N-terminal. [ 14 ] Otro estudio mostró que la transformación oncogénica por ras y fos también requiere la fosforilación del extremo N-terminal de Jun en las serinas 63 y 73. [ 15 ]

progresión del ciclo celular

Los estudios han demostrado que c-jun es necesario para la progresión a través de la fase G1 del ciclo celular , y las células nulas para c-jun muestran una mayor detención en G1. C-jun regula el nivel transcripcional de la ciclina D1 , que es una importante quinasa de Rb . Rb es un supresor del crecimiento y se inactiva por fosforilación. Por lo tanto, c-jun es necesario para mantener una actividad suficiente de la quinasa de la ciclina D1 y permitir la progresión del ciclo celular. [ 6 ]

En células sin c-jun, aumenta la expresión de p53 (inductor de la detención del ciclo celular) y p21 (inhibidor de CDK y gen diana de p53), y dichas células presentan defectos en el ciclo celular. La sobreexpresión de c-jun en las células reduce los niveles de p53 y p21, y acelera la proliferación celular. C-jun reprime la transcripción de p53 al unirse a un sitio AP-1 variante en el promotor de p53. Estos resultados indican que c-jun regula negativamente p53 para controlar la progresión del ciclo celular. [ 16 ]

Actividad antiapoptótica

UV irradiation can activate c-jun expression and the JNK signaling pathway. C-jun protects cells from UV-induced apoptosis, and it cooperates with NF-κB to prevent apoptosis induced by TNFα. The protection from apoptosis by c-jun requires serines 63/73 (involved in phosphorylation of Jun), which is not required in c-jun-mediated G1 progress. This suggests that c-jun regulates cell cycle progression and apoptosis through two separated mechanisms.[6]

A study utilized liver-specific inactivation of c-jun in hepatocellular carcinoma, which showed impaired tumor development correlated with increased level of p53 protein and the mRNA level of the p53 target gene noxa. Also, c-jun can protect hepatocytes from apoptosis, as hepatocytes lacking c-jun showed increased sensitivity to TNFα-induced apoptosis. In those hepatocytes lacking c-jun, deletion of p53 can restore resistance toward TNFα. Those results indicate that c-jun antagonizes the proapoptotic activity of p53 in liver tumor.[17]

Clinical significance

It is known that c-jun plays a role in cellular proliferation and apoptosis of the endometrium throughout the menstrual cycle. The cyclic change of the c-jun protein levels is significant in the proliferation and apoptosis of glandular epithelial cells. The persistent stromal expression of c-jun protein may prevent stromal cells from entering into apoptosis during the late secretory phase.[18]

Cancer

In a study using non-small cell lung cancers (NSCLC), c-jun was found to be overexpressed in 31% of the cases in primary and metastatic lung tumors, whereas normal conducting airway and alveolar epithelia in general did not express c-jun.[19]

A study with a group consisted of 103 cases of phase I/II invasive breast cancers showed that activated c-jun is expressed predominantly at the invasive front of breast cancer and is associated with proliferation and angiogenesis.[20]

Tumor initiation

A study was done with liver-specific inactivation of c-jun at different stages of tumor development in mice with chemically induced hepatocellular carcinomas. The result indicates that c-jun is required at the early stage of tumor development, and deletion of c-jun can largely suppress tumor formation. Also, c-jun is required for tumor cell survival between the initiation and progression stages. In contrast to that, inactivation of c-jun in advanced tumors does not impair tumor progression.[17]

Breast cancer

La sobreexpresión de c-jun en células MCF-7 puede resultar en una mayor agresividad general, como lo demuestra el aumento de la motilidad celular, el aumento de la expresión de la enzima degradadora de la matriz MMP-9 , el aumento de la quimioinvasión in vitro y la formación de tumores en ratones desnudos en ausencia de estrógenos exógenos . Las células MCF-7 con sobreexpresión de c-jun se volvieron resistentes al estrógeno y al tamoxifeno, por lo que se propone que la sobreexpresión de c-jun conduce a un fenotipo independiente de estrógenos en las células de cáncer de mama. El fenotipo observado en las células MCF-7 con sobreexpresión de c-jun es similar al observado clínicamente en el cáncer de mama avanzado, que se había vuelto resistente a las hormonas. [ 21 ]

El fenotipo invasivo contribuido por la sobreexpresión de c-jun se confirma en otro estudio. Además, este estudio mostró un aumento de la metástasis hepática in vivo por el cáncer de mama con sobreexpresión de c-jun. [ 22 ] También hay un estudio que muestra que la deficiencia dominante negativa de c-Jun puede inhibir la metástasis ósea in vivo en el cáncer de mama de tipo luminal, y que los inhibidores de c-Jun pueden ser un tratamiento potencial para la metástasis ósea en el cáncer de mama. [ 23 ] Estos hallazgos sugieren que c-jun juega un papel crítico en la metástasis del cáncer de mama.

En tumores mamarios, se descubrió que el c-jun endógeno desempeña un papel clave en la migración e invasión de células epiteliales mamarias inducidas por ErbB2 . Jun activa transcripcionalmente los promotores de SCF ( factor de células madre ) y CCL5 . La expresión inducida de SCF y CCL5 promueve una población de células epiteliales mamarias autorrenovables. Esto sugiere que el c-jun media la expansión de las células madre del cáncer de mama para potenciar la invasividad tumoral. [ 24 ]

Cáncer de vulva

Se ha observado la sobreexpresión de c-jun en muestras de carcinoma de células escamosas de vulva , asociada a la inactivación inducida por hipermetilación del gen supresor de tumores RARB . [ 10 ] De hecho, los niveles de ARNm de c-Jun fueron más elevados en muestras de cáncer de vulva en comparación con los de piel normal y lesiones vulvares preneoplásicas, lo que subraya una relación entre el gen RARB y el oncogén c-Jun. [ 10 ]

Diferenciación celular

Diez sarcomas indiferenciados y altamente agresivos mostraron amplificación del gen jun y sobreexpresión de JUN tanto a nivel de ARN como de proteína. La sobreexpresión de c-jun en células 3T3-L1 (una línea celular preadipocítica no tumoral que se asemeja al liposarcoma humano ) puede bloquear o retrasar la diferenciación adipocítica de esas células. [ 25 ]

Regeneración de nervios y médula espinal

Peripheral nerve injury in rodents rapidly activates JNK signaling which in turn activates c-Jun. In contrast, nerve injury in the central nervous system does not. c-Jun is sufficient to promote axon regeneration in both the peripheral and central nervous systems as overexpression in both dorsal root ganglion neurons and cortical neurons leads to increased regeneration.[26]

As anti-cancer drug target

Since c-jun has been observed overexpressed in cancer,[10] several studies highlighted the hypothesis that this gene might be a target for cancer therapy. A study showed that oncogenic transformation by ras and fos requires Jun N-terminal phosphorylation at Serine 63 and 73 by the Jun N- terminal kinases (JNK). In this study, the induced skin tumor and osteosarcoma showed impaired development in mice with a mutant Jun incapable of N-terminal phosphorylation.[15] Also, in a mouse model of intestinal cancer, genetic abrogation of Jun N-terminal phosphorylation or gut-specific c-jun inactivation attenuated cancer development and prolonged lifespan.[13] Therefore, targeting the N-terminal phosphorylation of Jun (or the JNK signaling pathway) can be a potential strategy for inhibiting tumor growth.

In melanoma-derived B16-F10 cancer cells, c-jun inactivation by a pharmacological JNK/jun inhibitor SP combined with JunB knockdown can result in cytotoxic effect, leading to cell arrest and apoptosis. This anti-JunB /Jun strategy can increase the survival of mice inoculated with tumor cells, which suggests a potential antitumor strategy through Jun and JunB inhibition.[27]

Anti-cancer property of c-jun

Most research results show that c-jun contributes to tumor initiation and increased invasiveness. However, a few studies discovered some alternative activities of c-jun, suggesting that c-jun may actually be a double-edge sword in cancer.[28]

p16

p16INK4a is a tumor suppressor and a cell cycle inhibitor, and a study shows that c-jun acts as “bodyguard” to p16INK4a by preventing methylation of the p16INK4a promoter. Therefore, c-jun can prevent silencing of the gene p16INK4a.

Tylophorine

Tylophorine is a type of plant-derived alkaloid with anticancer activity by inducing cell cycle arrest. A study demonstrated that tylophorine treatment increased c-jun protein accumulation. Then c-jun expression in conjunction with tylophorine promotes G1 arrest in carcinoma cells through the downregulation of cyclin A2. Therefore, the result indicates that the anticancer mechanism of tylophorine is mediated through c-jun.[29]

Interactions

Se ha demostrado que C-jun interactúa con:

Véase también

Referencias

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