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depresión resistente al tratamiento

La depresión resistente al tratamiento ( DRT ) se define a menudo como un trastorno depresivo mayor en el que la persona afectada no responde adecuadamente a al menos dos antide...

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La depresión resistente al tratamiento ( DRT ) se define a menudo como un trastorno depresivo mayor en el que la persona afectada no responde adecuadamente a al menos dos antidepresivos diferentes en dosis y duración adecuadas. [ 1 ] La terapia electroconvulsiva , la ketamina y la esketamina , la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) y ciertos agentes coadyuvantes son eficaces. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

La respuesta inadecuada se ha definido comúnmente como una reducción inferior al 25 % en los síntomas depresivos tras el tratamiento con un antidepresivo. [ 5 ] Muchos clínicos e investigadores cuestionan la validez de constructo y la utilidad clínica de la depresión resistente al tratamiento tal como se conceptualiza actualmente. [ 6 ] [ 7 ] Existe un debate en curso sobre si la respuesta inadecuada a otras modalidades de tratamiento, como la psicoterapia, debería incluirse en la definición de la depresión resistente al tratamiento. [ 8 ]

La resistencia al tratamiento se está volviendo más prominente, con casi el 30% de las personas con trastorno depresivo mayor siendo denominadas resistentes al tratamiento según la definición anterior. [ 9 ] Hay muchos factores que pueden contribuir a un tratamiento inadecuado, tales como: un historial de experiencias adversas repetidas o graves en la infancia , la interrupción temprana del tratamiento , la falta de consideración de la psicoterapia y otras intervenciones psicosociales, el incumplimiento del paciente, el diagnóstico erróneo , el deterioro cognitivo, los bajos ingresos y otros determinantes sociales, y afecciones médicas concurrentes, incluidos los trastornos psiquiátricos comórbidos . [ 5 ] Los casos de depresión resistente al tratamiento también pueden referirse a los medicamentos a los que las personas son resistentes (por ejemplo, resistentes a los ISRS ). [ 10 ] También pueden ser estadificados según la cantidad de tratamientos que han probado. [ 11 ] A pesar de ser denominada resistente al tratamiento, hay muchas opciones de tratamiento disponibles que se describen en la sección de tratamiento a continuación.

Factores de riesgo

Trastornos psiquiátricos comórbidos

Los trastornos psiquiátricos comórbidos suelen pasar desapercibidos en el tratamiento de la depresión . Si no se tratan, los síntomas de estos trastornos pueden interferir tanto en la evaluación como en el tratamiento. Los trastornos de ansiedad son uno de los tipos de trastornos más comunes asociados con la depresión resistente al tratamiento. Ambos trastornos suelen coexistir y presentan algunos síntomas similares. Algunos estudios han demostrado que los pacientes con trastorno depresivo mayor y trastorno de pánico son los más propensos a no responder al tratamiento. El abuso de sustancias también puede ser un predictor de depresión resistente al tratamiento. Puede provocar que los pacientes deprimidos no cumplan con su tratamiento, y los efectos de ciertas sustancias pueden empeorar los efectos de la depresión. Otros trastornos psiquiátricos que pueden predecir la depresión resistente al tratamiento incluyen el trastorno por déficit de atención con hiperactividad , [ 12 ] los trastornos de la personalidad , el trastorno obsesivo-compulsivo y los trastornos de la alimentación . [ 13 ]

Trastornos médicos comórbidos

Algunas personas diagnosticadas con depresión resistente al tratamiento pueden tener una afección subyacente no diagnosticada que causa o contribuye a su depresión. Los trastornos endocrinos como el hipotiroidismo , la enfermedad de Cushing y la enfermedad de Addison se encuentran entre los más comúnmente identificados como factores que contribuyen a la depresión . Otros incluyen la diabetes , la enfermedad de las arterias coronarias , el cáncer , el VIH y la enfermedad de Parkinson . Otro factor es que los medicamentos utilizados para tratar trastornos médicos concomitantes pueden disminuir la eficacia de los antidepresivos o causar síntomas depresivos . [ 13 ]

Características de la depresión

Las personas con depresión que también presentan síntomas psicóticos, como delirios o alucinaciones, tienen mayor probabilidad de ser resistentes al tratamiento. Otra característica depresiva asociada con una respuesta deficiente al tratamiento es la mayor duración de los episodios depresivos . [ 10 ] Las personas con depresión que padecen insomnio o que desarrollan depresión a una edad temprana también tienen mayor probabilidad de ser resistentes al tratamiento. [ 14 ] Finalmente, las personas con depresión más grave y aquellas con tendencias suicidas tienen mayor probabilidad de no responder al tratamiento antidepresivo . [ 15 ]

Demográfico

Se han identificado varias poblaciones con mayor riesgo de resistencia al tratamiento. Las personas solteras o que no están casadas son uno de estos grupos que pueden tener mayor riesgo. [ 14 ] Otra población que parece tener una respuesta deficiente al tratamiento son las personas desempleadas. [ 16 ] Finalmente, si bien tanto el sexo masculino como el femenino se han identificado como factores de riesgo, parece que las mujeres son más propensas a tener dificultades con la resistencia al tratamiento. [ 17 ]

Tratamiento

La TRD está mejor respaldada por la evidencia de la terapia electroconvulsiva, la ketamina (incluida la esketamina) y ciertos enfoques de neuromodulación (por ejemplo, rTMS/TBS), con algunos agentes coadyuvantes que muestran beneficios. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Medicamento

Antidepresivos

Aumento de la dosis

Aumentar la dosis de un antidepresivo es una estrategia común para tratar la depresión que no responde tras un tratamiento adecuado. Los profesionales que utilizan esta estrategia suelen aumentar la dosis hasta que el paciente refiere efectos secundarios intolerables , los síntomas desaparecen o la dosis alcanza el límite de lo que se considera seguro. [ 18 ]

Cambiar o combinar antidepresivos

Los estudios han demostrado una amplia variabilidad en la efectividad del cambio de antidepresivos , con entre un 25 y un 70 % de las personas que responden a un antidepresivo diferente. [ 19 ] Existe evidencia que respalda la efectividad del cambio a un ISRS diferente ; el 50 % de las personas que no respondieron después de tomar un ISRS sí respondieron después de tomar un segundo tipo. Cambiar a las personas con depresión resistente al tratamiento a una clase diferente de antidepresivos también puede ser efectivo. Las personas que no responden después de tomar un ISRS pueden responder a la moclobemida o a los antidepresivos tricíclicos , al bupropión o a un IMAO . [ 18 ]

La ketamina se ha probado como un antidepresivo de acción rápida [ 20 ] para la depresión resistente al tratamiento en el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor . [ 21 ] Spravato, una forma de esketamina en aerosol nasal , [ 22 ] fue aprobado por la FDA en 2019 para su uso en la depresión resistente al tratamiento cuando se combina con un antidepresivo oral. [ 23 ] [ 24 ] Un hallazgo prometedor con respecto a la ketamina ha sido una reducción en la tasa de suicidio en pacientes que luchan contra la resistencia al tratamiento. [ 25 ] La disponibilidad de Spravato aún es bastante limitada. Los pacientes deben ser mayores de 18 años y formar parte del programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos . Además, la esketamina no se puede administrar para uso doméstico y el tratamiento es muy costoso, aunque el seguro podría cubrir los costos. [ 26 ] Si bien la ketamina parece tener cierta eficacia en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento, parece haber una variabilidad significativa en su efecto. [ 27 ]

La psilocibina está aprobada por la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento en Australia desde 2023. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

Algunas evidencias de calidad baja a moderada apuntan a un éxito a corto plazo (8-12 semanas) al usar mianserina para potenciar los antidepresivos. El simple cambio a mianserina también podría producir una mejoría, pero el tamaño del efecto es menor. No se informan datos sobre la calidad de vida . Datos derivados de un único estudio que cumple con los criterios de inclusión de Cochrane 2019. [ 31 ] El antidepresivo mirtazapina también se ha utilizado como potenciador. Un estudio sobre esta práctica se incluyó en el metaanálisis de Cochrane 2019. El estudio encontró que la potenciación con mirtazapina no es superior a la potenciación con placebo. [ 31 ]

Estimulantes o agentes dopaminérgicos y/o norepinefrinadores.

Los estimulantes son una clase de medicamentos que se utilizan con mayor frecuencia para tratar trastornos de falta de atención como el TDAH , pero también se han utilizado para tratar a pacientes con depresión que presentan resistencia al tratamiento. [ 32 ] Algunos de los estimulantes que se han estudiado en la depresión resistente al tratamiento incluyen metilfenidato , lisdexanfetamina , modafinilo y atomoxetina . [ 33 ] Cuando se utilizan, estos medicamentos se emplean comúnmente para potenciar los antidepresivos tradicionales y, si bien parece haber una amplia gama de efectos, sí parecen tener algún beneficio, especialmente en pacientes que presentan baja energía, poca motivación y falta de atención como resultado de su depresión. [ 34 ]

Si bien estos medicamentos pueden ser útiles, existen algunas contraindicaciones generales que se deben tener en cuenta. En primer lugar, estos medicamentos generalmente se evitan en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias debido a su potencial de abuso. Sin embargo, tanto el modafinilo como la atomoxetina pueden considerarse en esta población debido a su menor potencial de abuso. [ 35 ] Además, los estimulantes generalmente se evitan en pacientes con problemas cardíacos e hipertensión grave. [ 36 ] Otras consideraciones importantes incluyen antecedentes de psicosis y ansiedad , ya que ambas pueden empeorar al tomar estimulantes. [ 37 ]

Otros medicamentos

Entre los medicamentos que han demostrado ser eficaces en personas con depresión resistente al tratamiento se incluyen el litio , la liotironina , las benzodiazepinas , los antipsicóticos atípicos y los estimulantes .

Agregar litio puede ser efectivo para personas que toman algunos tipos de antidepresivos, incluidos los ISRS o los IRSN. La potenciación con litio en la depresión resistente al tratamiento reduce las probabilidades de permanecer enfermo en un 56-95%. [ 38 ] Se ha demostrado que potenciar un antidepresivo con litio mejora el trastorno depresivo mayor en múltiples ensayos controlados aleatorios . [ 39 ] [ 40 ] La terapia de potenciación con litio se asoció con una tasa de remisión del 41,2% de la depresión unipolar en comparación con el 14,4% con placebo. [ 41 ] [ 42 ] El litio disminuye drásticamente el riesgo de suicidio en la depresión mayor recurrente en un 88,5%. [ 43 ] Además de reducir el suicidio, el litio también disminuye la mortalidad por todas las causas en personas con trastornos del estado de ánimo. [ 44 ] Una desventaja del litio es la necesidad de análisis de sangre ocasionales para controlar los niveles de litio. [ 45 ]

La liotironina (T3 sintética ) es un tipo de hormona tiroidea y se ha asociado con una mejoría en el estado de ánimo y los síntomas de la depresión. Las benzodiazepinas pueden mejorar la depresión resistente al tratamiento al disminuir los efectos secundarios adversos causados ​​por algunos antidepresivos y, por lo tanto, aumentar el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. [ 46 ]

Los antipsicóticos atípicos como aripiprazol , quetiapina u olanzapina pueden agregarse a los antidepresivos como parte de la potenciación del tratamiento. [ 42 ] Eli Lilly, la compañía que vende olanzapina y fluoxetina por separado, también ha lanzado una formulación combinada que contiene olanzapina y fluoxetina en una sola cápsula. Algunas evidencias de calidad baja a moderada (7 estudios que cumplen con los criterios de inclusión de Cochrane 2019) apuntan al éxito a corto plazo (8-12 semanas) del uso de antipsicóticos cariprazina , olanzapina, quetiapina o ziprasidona para potenciar los medicamentos antidepresivos. [ 31 ] Estos han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de la depresión refractaria, pero conllevan efectos secundarios más graves. [ 47 ] Entre los estudios que cumplen con los criterios de inclusión de Cochrane 2019, dos informan que la potenciación con quetiapina no mejora la calidad de vida general . [ 31 ]

Un estudio sobre el agonista parcial del receptor 5-HT1A , buspirona, cumplió con los criterios de inclusión de Cochrane 2019. Informó que la administración de buspirona no proporcionó una mejoría con respecto al placebo. [ 31 ] En definitiva, existen muchos medicamentos que se han probado en la depresión resistente al tratamiento con efectos variables.

Tratamientos psiquiátricos físicos

Terapia electroconvulsiva

La terapia electroconvulsiva (TEC) generalmente solo se considera como opción de tratamiento en casos graves de depresión resistente al tratamiento. Se utiliza cuando la medicación no ha logrado mejorar los síntomas de forma reiterada, y normalmente cuando los síntomas del paciente son tan graves que requiere hospitalización. Consiste en inducir una convulsión controlada en el paciente durante un breve periodo de tiempo (30-90 segundos). A menudo, los pacientes reciben un total de 6 a 12 sesiones a lo largo de varias semanas (2 o 3 sesiones por semana).

Se ha descubierto que la terapia electroconvulsiva reduce los pensamientos suicidas y alivia los síntomas depresivos. [ 48 ] También se ha utilizado para tratar a pacientes que sufren de manía , psicosis , catatonia y otros trastornos. Si bien se desconoce el mecanismo exacto por el cual la TEC trata la depresión, sabemos que muchos aspectos de la estructura química y la función del cerebro se alteran durante la actividad convulsiva. [ 49 ] Esto incluye alteraciones de neurotransmisores importantes como la serotonina , la norepinefrina y la dopamina . [ 50 ] También se asocia con un aumento del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial . [ 51 ]

Al considerar la terapia electroconvulsiva (TEC), es importante tener en cuenta los posibles efectos secundarios. Lo más común es que los pacientes informen de deterioros cognitivos, incluyendo dificultades con la memoria a corto plazo y autobiográfica , así como con la atención y el aprendizaje. [ 49 ] Si bien estos efectos secundarios pueden ser angustiantes, suelen ser transitorios y se resuelven en pocos días, y muchos pacientes experimentan una mejoría general en la función cognitiva, incluyendo la memoria, tras finalizar el tratamiento. [ 52 ]

rTMS

La rTMS ( estimulación magnética transcraneal repetitiva ) se está reconociendo gradualmente como una valiosa opción terapéutica en la depresión resistente al tratamiento. Consiste en colocar una bobina electromagnética cerca de la cabeza y estimular los nervios en las áreas del cerebro que desempeñan un papel en la regulación del estado de ánimo y la depresión. [ 53 ] Varios ensayos controlados con placebo aleatorizados han comparado la rTMS real con la simulada. Estos ensayos han demostrado consistentemente la eficacia de este tratamiento contra la depresión mayor. También ha habido varios metaanálisis de ECA [ 54 ] que confirman la eficacia de la rTMS en la depresión mayor resistente al tratamiento, así como estudios naturalísticos que muestran su efectividad en entornos clínicos del "mundo real". [ 55 ] [ 56 ] Si bien es efectiva, también es generalmente bien tolerada con muy pocos efectos secundarios. Una gran revisión retrospectiva de historias clínicas de 495 pacientes realizada en un entorno clínico naturalístico encontró que la rTMS fue efectiva en todos los grupos de edad (15-78), sin diferencias significativas en la respuesta al tratamiento o las tasas de remisión por edad. Esto sugiere que la edad avanzada no debería considerarse una barrera para la eficacia de la rTMS en la depresión resistente al tratamiento. [ 57 ] Aunque la rTMS se muestra prometedora como tratamiento antidepresivo alternativo en adolescentes, se necesita evidencia más sólida para establecer completamente su papel en el arsenal terapéutico. [ 58 ]

dTMS

La dTMS ( estimulación magnética transcraneal profunda ) es una continuación de la misma idea que la rTMS, pero con la esperanza de que una estimulación más profunda de las áreas subcorticales del cerebro produzca un mayor efecto. [ 59 ] Una revisión sistemática y evaluación de tecnología sanitaria de 2015 concluyó que no existía suficiente evidencia para recomendar el método por encima de la TEC o la rTMS debido a la escasez de estudios publicados. [ 59 ]

estimulación del nervio vago

La estimulación del nervio vago también se ha utilizado para la depresión resistente al tratamiento. [ 60 ] Si bien se necesitan más estudios para comprender mejor su efecto, un metaanálisis encontró evidencia de que puede brindar algún beneficio a las personas que luchan contra la resistencia al tratamiento. [ 61 ]

estimulación cerebral profunda

La estimulación cerebral profunda se ha utilizado en un pequeño número de ensayos clínicos para tratar a personas con depresión grave resistente al tratamiento. [ 62 ]

terapia de convulsiones magnéticas

Actualmente se está investigando la terapia de convulsiones magnéticas para el tratamiento de la depresión refractaria. [ 63 ]

Estimulación transcraneal de corriente continua

La estimulación transcraneal de corriente continua es una forma de neuromodulación que utiliza una corriente continua baja y constante administrada a través de electrodos en la cabeza. [ 64 ]

Psicoterapia

Existe escasa evidencia sobre la efectividad de la psicoterapia en casos de depresión resistente al tratamiento. [ 15 ] Sin embargo, una revisión de la literatura sugiere que puede ser una opción de tratamiento efectiva. [ 65 ] [ 66 ] La psicoterapia puede ser efectiva en personas con depresión resistente al tratamiento porque puede ayudar a aliviar el estrés que puede contribuir a los síntomas depresivos. [ 67 ]

Una revisión sistemática de Cochrane ha demostrado que las terapias psicológicas (incluidas la terapia cognitivo-conductual , la terapia dialéctica conductual , la terapia interpersonal y la psicoterapia dinámica intensiva a corto plazo) añadidas al tratamiento habitual (con antidepresivos) pueden ser beneficiosas para los síntomas depresivos y para las tasas de respuesta y remisión a corto plazo (hasta seis meses) en pacientes con depresión resistente al tratamiento. Los efectos a medio plazo (7-12 meses) y a largo plazo (más de 12 meses) parecen igualmente beneficiosos. Las terapias psicológicas, incluida la terapia cognitivo-conductual, añadidas al tratamiento habitual (antidepresivos) parecen tan aceptables como el tratamiento habitual solo y pueden utilizarse como tratamiento de primera línea para la depresión resistente al tratamiento de leve a moderada. [ 68 ] [ 42 ] Estos hallazgos fueron corroborados por otra revisión sistemática que halló mejores tasas de respuesta y remisión para la TCC a corto, medio y largo plazo. [ 69 ]

Resultados

La depresión resistente al tratamiento se asocia con más casos de recaída que la depresión que responde al tratamiento. Un estudio mostró que hasta el 80 % de las personas con depresión resistente al tratamiento que necesitaron más de un ciclo de tratamiento recayeron en el plazo de un año. La depresión resistente al tratamiento también se ha asociado con una menor calidad de vida a largo plazo. [ 70 ] Las personas que luchan contra la depresión resistente al tratamiento informan de una menor productividad laboral, mayores tasas de desempleo y dificultades para completar las tareas diarias en comparación con la población general. [ 14 ]

Si bien la resistencia al tratamiento se define como la falta de respuesta a al menos dos antidepresivos, se ha demostrado que los ensayos farmacológicos adicionales aumentan la probabilidad de resistencia y, como resultado, de recurrencia de la depresión. [ 9 ] Esto se evidencia en un estudio que observó que solo 8 de 124 pacientes estaban en remisión después de dos años de tratamiento estándar para la depresión. [ 71 ] Esto suele generar dificultades significativas para las personas que luchan contra la resistencia al tratamiento. Sin embargo, estudios adicionales y revisiones sistemáticas de la literatura han señalado que los síntomas de la depresión resistente al tratamiento han mejorado cuando se realiza un seguimiento durante períodos superiores a dos años. [ 72 ]

Investigación

En 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la designación de terapia innovadora a la terapia asistida con psilocibina para la depresión resistente al tratamiento. [ 73 ] [ 74 ] Una revisión sistemática publicada en 2021 encontró que el uso de psilocibina como sustancia farmacéutica se asoció con una menor intensidad de los síntomas depresivos. [ 75 ]

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