Triptófano 2,3-dioxigenasa

En enzimología , la triptófano 2,3-dioxigenasa ( EC 1.13.11.11 ) es una enzima hemo que cataliza la oxidación del L - triptófano ( L -Trp) a N -formil- L -quinurenina , como primer paso y paso limitante de la velocidad de la vía de la quinurenina .

Triptófano

 

O ₂

 

 

 

 

N′ - formilquinurenina

La triptófano 2,3-dioxigenasa desempeña un papel fundamental en la regulación fisiológica del flujo de triptófano en el cuerpo humano, como parte del proceso biológico general del metabolismo del triptófano. La TDO cataliza el primer paso, y el limitante de la velocidad, de la degradación del triptófano a lo largo de la vía de la quinurenina y, por lo tanto, regula los niveles sistémicos de triptófano. ^{[ 5 ]} En humanos, la triptófano 2,3-dioxigenasa está codificada por el gen TDO2 . ^{[ 6 ]}

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , específicamente aquellas que actúan sobre donantes únicos con O₂ _como oxidante e incorporación de dos átomos de oxígeno al sustrato (oxigenasas). Esta familia incluye la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO, también conocida a veces como triptófano oxigenasa y L -triptófano pirrolasa) y la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), estrechamente relacionada . ^{[ 7 ] [ 8 ]} Tanto la TDO como la IDO contienen un hemo unido no covalentemente por monómero; la TDO suele ser tetramérica, mientras que la IDO es monomérica.

La triptófano 2,3-dioxigenasa se descubrió inicialmente en la década de 1930 ^{[ 9 ]} y se encuentra tanto en eucariotas como en procariotas . La expresión de la triptófano 2,3-dioxigenasa en mamíferos normalmente se restringe al hígado, pero se ha identificado en el cerebro y el epidídimo de algunas especies y, en algunos tejidos, su producción puede inducirse en respuesta a estímulos. ^{[ 8 ]} La TDO de rata fue la primera en expresarse recombinantemente (en E. coli ). ^{[ 10 ]} También se ha expresado la TDO humana. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La misma familia de enzimas también incluye una indol 2,3-dioxigenasa de Shewanella oneidensis ^{[ 13 ]} y PrnB, la segunda enzima en la vía de biosíntesis de pirrolnitrina de Pseudomonas fluorescens , ^{[ 14 ]} aunque aún no se ha demostrado la actividad dioxigenasa para ninguna de ellas. En 2007, se identificó una nueva enzima con la capacidad de catalizar la dioxigenación de L -triptófano, IDO2 . ^{[ 15 ]}

La triptófano 2,3-dioxigenasa es una enzima citosólica que contiene hemo y está codificada por el gen TDO2. ^{[ 5 ]} Estudios cristalográficos de la TD de Xanthomonas campestris ^{[ 13 ]} y la TDO de Ralstonia metallidurans ^{[ 16 ]} han revelado que sus estructuras son esencialmente idénticas y son enzimas homotetraméricas íntimamente asociadas. ^{[ 17 ]} Se describen mejor como un dímero de dímeros porque los residuos N-terminales de cada monómero forman parte del sitio de unión del sustrato en un monómero adyacente. Las proteínas son completamente helicoidales y se observa un bucle flexible, involucrado en la unión del L -triptófano, justo fuera del bolsillo del sitio activo. Este bucle parece ser inducido por la unión del sustrato, ya que solo se observa en cristales cultivados en presencia de L -triptófano. ^{[ 17 ]}

Hay dos estructuras de TDO disponibles con el sustrato (triptófano) unido. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Las primeras propuestas para el mecanismo de oxidación del triptófano fueron presentadas por Sono y Dawson. ^{[ 19 ]} Esto sugería un mecanismo de abstracción catalizado por bases, que involucraba solo el hemo ferroso (Fe ^II ). Se supone que la TDO y la IDO reaccionan por el mismo mecanismo, aunque no hay evidencia concreta de ello. En la IDO, se ha identificado un hemo ferrilo (Fe ^{IV ) durante el ciclo catalítico. [ 20 ] [ 21 ]} Por lo tanto, las propuestas mecanísticas se han ajustado para incluir la formación de hemo ferrilo durante el mecanismo. ^{[ 22 ]} Se supone que la TDO reacciona de la misma manera, pero no se ha observado un hemo ferrilo en la TDO. Véase también la discusión del mecanismo de la indolamina 2,3-dioxigenasa .

Se ha demostrado que la triptófano 2,3-dioxigenasa se expresa en una proporción significativa de tumores humanos . ^{[ 5 ]} En el mismo estudio, la expresión de triptófano 2,3-dioxigenasa por los tumores impidió su rechazo por ratones inmunizados. Un inhibidor de la triptófano 2,3-dioxigenasa desarrollado por el grupo restauró la capacidad de estos ratones para rechazar tumores que expresaban triptófano 2,3-dioxigenasa, lo que demuestra que los inhibidores de la triptófano 2,3-dioxigenasa tienen potencial en la terapia contra el cáncer.

Otro estudio mostró que la triptófano 2,3-dioxigenasa está potencialmente involucrada en la vía metabólica responsable del comportamiento relacionado con la ansiedad . ^{[ 23 ]} Generando ratones deficientes en triptófano 2,3-dioxigenasa y comparándolos con el tipo silvestre , el grupo encontró que los ratones deficientes en triptófano 2,3-dioxigenasa mostraron niveles plasmáticos aumentados no solo de triptófano, sino también de serotonina y 5-HIAA en el hipocampo y el mesencéfalo . Una variedad de pruebas, como el laberinto elevado en cruz y las pruebas de campo abierto mostraron modulación ansiolítica en estos ratones knock-out , los hallazgos demostraron un vínculo directo entre la triptófano 2,3-dioxigenasa y el metabolismo del triptófano y el comportamiento relacionado con la ansiedad en condiciones fisiológicas.

• Hemo
• Indolamina 2,3-dioxigenasa
• Kynurenina
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