Terapia de campo eléctrico alterno

Las moléculas polares críticas para la mitosis incluyen la tubulina α/β y el heterotrímero de septina mitótica. ^{[ 14 ]} La tubulina es necesaria para la formación del huso mitótico durante la metafase, mientras que las septinas estabilizan la célula durante la citocinesis . Cuando se exponen a TTFields, estas moléculas alinean su dipolo con el campo eléctrico, congelándolas en una orientación. Esto impide que las moléculas de tubulina y septina se muevan y se unan donde se necesitan para una división celular exitosa. ^{[ 15 ]} Esto resulta en una catástrofe mitótica , iniciando la muerte celular por apoptosis . ^{[ 15 ]} La división cromosómica desigual también puede ser resultado del efecto de TTFields en la alineación del dipolo, lo que resulta en células hijas con números cromosómicos anormales. ^{[ 7 ] [ 16 ]}

Las células que completan con éxito la metafase son posteriormente susceptibles a los campos eléctricos de tipo T durante la telofase. ^{[ 7 ]} En esta etapa de la división celular, la célula adquiere una forma de reloj de arena mientras se prepara para dividirse en dos. Esto da como resultado un campo eléctrico no uniforme dentro de la célula, con una alta densidad de campo en el surco celular. Esto provoca que las moléculas y orgánulos polares migren con el campo eléctrico hacia el surco. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Esto interrumpe la división celular y conduce a la muerte celular.

En principio, este enfoque podría ser selectivo para células cancerosas en regiones del cuerpo, como el cerebro, donde la mayoría de las células normales no proliferan. ^{[ 10 ]} La frecuencia del TTField se puede ajustar entre 100 y 300 kHz para dirigirse a las células cancerosas y evitar dañar las células sanas. ^{[ 12 ] [ 16 ]} La investigación actual respalda que el tamaño celular es inversamente proporcional a la frecuencia óptima del TTField. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Los TTFields también se pueden optimizar orientando dos conjuntos de transductores perpendiculares entre sí para maximizar la cantidad de células que se verán afectadas. Las células se dividen en diferentes orientaciones y se ven más afectadas por un campo eléctrico que es paralelo a su dirección de división (perpendicular a la placa mitótica). ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 16 ]} Los médicos determinan dónde colocar los conjuntos de transductores para optimizar el tratamiento utilizando un software que analiza la ubicación del tumor y la morfometría del paciente. ^{[ 6 ]}

La evidencia emergente sugiere que la terapia de campo eléctrico alterno interrumpe varios procesos biológicos, ^{[ 1 ]} incluyendo la reparación del ADN , ^{[ 17 ] [ 18 ]} la permeabilidad celular ^{[ 19 ]} y las respuestas inmunológicas, ^{[ 20 ]} para generar efectos terapéuticos. Una mayor comprensión mecanicista de los TTFields podría allanar el camino para nuevas y más efectivas combinaciones terapéuticas basadas en TTFields en el futuro. ^{[ 1 ]}

Las guías oficiales de la Red Nacional Integral del Cáncer de Estados Unidos incluyen los TTFields como una opción para el tratamiento del glioblastoma recurrente, pero señalan un desacuerdo sustancial entre los miembros del panel de expertos que emite esta recomendación. ^{[ 2 ]} La evidencia de alta calidad sobre la eficacia de los TTFields en oncología es limitada. El primer ensayo clínico aleatorizado que evaluó los TTFields se publicó en noviembre de 2014 y evaluó la eficacia de este enfoque en pacientes con glioblastoma recurrente. ^{[ 21 ]} Este ensayo fue la base principal para la aprobación regulatoria de NovoTTF-100A / Optune en Estados Unidos y Europa. ^{[ 21 ]} En este estudio, los pacientes con glioblastoma que había recurrido después de la terapia convencional inicial fueron aleatorizados para recibir tratamiento con un dispositivo TTFields (NovoTTF-100A / Optune) o con la quimioterapia estándar elegida por su médico tratante. La tasa de supervivencia o respuesta en este ensayo fue de aproximadamente 6 meses y no fue significativamente mejor en el grupo de TTFields que en el grupo de terapia convencional. Los resultados sugirieron que los TTFields y la quimioterapia estándar podrían ser igualmente beneficiosos para los pacientes en este contexto, pero con diferentes perfiles de efectos secundarios. ^{[ 10 ] [ 21 ]} Dos estudios clínicos anteriores habían sugerido un beneficio del tratamiento con TTFields en el glioblastoma recurrente, pero no se pudieron extraer conclusiones definitivas debido a la falta de grupos de control aleatorizados. ^{[ 10 ]}

Los resultados iniciales de un ensayo clínico aleatorizado de fase 3, patrocinado por Novocure, sobre TTFields en pacientes con glioblastoma de diagnóstico reciente se informaron en noviembre de 2014, ^{[ 22 ]} y se publicaron en diciembre de 2015. ^{[ 23 ] [ 24 ]} El análisis intermedio mostró un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia media para los pacientes tratados con TTFields más terapia convencional ( temozolomida , radiación y cirugía ) en comparación con los pacientes tratados solo con terapia convencional, un resultado que llevó al comité independiente de monitorización de datos del ensayo a recomendar la finalización temprana del estudio. Este fue el primer ensayo a gran escala en una década que mostró un beneficio de supervivencia para pacientes con glioblastoma de diagnóstico reciente. ^{[ 24 ]} Sobre la base de estos resultados, la FDA aprobó una modificación del protocolo del ensayo, permitiendo que a todos los pacientes del ensayo se les ofreciera TTFields. ^{[ 25 ]} Entre las posibles preocupaciones metodológicas de este ensayo se incluyeron la falta de un grupo de control "simulado", lo que plantea la posibilidad de un efecto placebo, y el hecho de que los pacientes que recibieron TTFields recibieron más ciclos de quimioterapia que los pacientes del grupo de control. ^{[ 24 ]} Esta discrepancia podría haber sido resultado de una mejor salud y supervivencia en los pacientes tratados con TTFields, lo que permitió más ciclos de quimioterapia, pero también podría deberse a un sesgo consciente o inconsciente por parte de los investigadores clínicos. ^{[ 24 ]} Una revisión clínica experta calificó los resultados preliminares como "alentadores". ^{[ 26 ]}

Los efectos adversos de los campos TTFields incluyen erupciones cutáneas locales e irritación causada por el uso prolongado de los electrodos. ^{[ 12 ] [ 7 ] [ 6 ]} En comparación con otros métodos de tratamiento del cáncer, este efecto es mínimo y tolerable para el paciente. ^{[ 12 ]} Esta irritación puede controlarse con cremas de esteroides y pausas periódicas del tratamiento. ^{[ 7 ]}