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Colágeno, tipo III, alfa 1

El colágeno tipo III es un homotrímero, es decir, una proteína compuesta por tres cadenas peptídicas idénticas ( monómeros ), cada una denominada cadena alfa 1 del colágeno tipo...

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El colágeno tipo III es un homotrímero, es decir, una proteína compuesta por tres cadenas peptídicas idénticas ( monómeros ), cada una denominada cadena alfa 1 del colágeno tipo III . Formalmente, los monómeros se denominan colágeno tipo III, cadena alfa-1 y en humanos están codificados por el gen COL3A1 . El colágeno tipo III es uno de los colágenos fibrilares cuyas proteínas poseen un dominio triple helicoidal largo e inflexible. [ 5 ]

Gene

El gen COL3A1 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 2 en 2q32.2, entre las posiciones188 974 372 y189 012 745 . El gen tiene 51 exones y mide aproximadamente 40 kbp de longitud. [ 6 ] El gen COL3A1 está en orientación cola con cola con un gen para otro colágeno fibrilar, a saber, COL5A2 . [ 6 ] 

Se generan dos transcripciones a partir del gen utilizando diferentes sitios de poliadenilación. [ 7 ] Aunque se han detectado transcripciones con empalme alternativo para este gen, son el resultado de mutaciones; estas mutaciones alteran el empalme del ARN, lo que a menudo lleva a la exclusión de un exón o al uso de sitios de empalme crípticos. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] La proteína defectuosa resultante es la causa de una enfermedad grave y rara, el síndrome de Ehlers-Danlos vascular (vEDS). Estos estudios también han proporcionado información importante sobre los mecanismos de empalme del ARN en genes multiexónicos. [ 10 ] [ 8 ]

Distribución tisular

El colágeno tipo III es un componente estructural principal en órganos huecos como los grandes vasos sanguíneos, el útero y el intestino. También se encuentra en muchos otros tejidos junto con el colágeno tipo I.

Estructura

El colágeno tipo III es sintetizado por las células como un preprocolágeno. [ 11 ]

El péptido señal se escinde produciendo una molécula de procolágeno. Tres cadenas idénticas de procolágeno tipo III se unen en los extremos carboxi-terminales , y la estructura se estabiliza mediante la formación de enlaces disulfuro . Cada cadena individual se pliega en una hélice levógira y las tres cadenas se enrollan juntas en una superhélice dextrógira, la triple hélice. Antes de ensamblar la superhélice, cada monómero se somete a una serie de modificaciones postraduccionales que ocurren mientras el monómero se está traduciendo . Primero, alrededor de 145 residuos de prolina de los 239 en el dominio de triple hélice son hidroxilados a 4-hidroxiprolina por la prolil-4-hidroxilasa. Segundo, algunos de los residuos de lisina son hidroxilados o glicosilados , y algunos residuos de lisina, así como de hidroxilisina, sufren desaminación oxidativa catalizada por la lisil oxidasa . Tras la formación de la triple hélice, se producen otras modificaciones postraduccionales. Las proteinasas C y N-terminales eliminan los grandes dominios globulares de ambos extremos de la molécula para generar monómeros de colágeno tipo III de triple hélice, denominados tropocolágeno . Además, se forman enlaces cruzados entre ciertos residuos de lisina e hidroxilisina. En el espacio extracelular de los tejidos, los monómeros de colágeno tipo III se ensamblan en fibrillas macromoleculares, que se agregan formando fibras, proporcionando una estructura de soporte robusta para los tejidos que requieren resistencia a la tracción.

La conformación de triple hélice, característica de todos los colágenos fibrilares, es posible gracias a la presencia de glicina como tercer aminoácido en una secuencia de aproximadamente 1000 aminoácidos. Al formarse la superhélice dextrógira, los residuos de glicina de cada monómero se sitúan en el centro de la misma (donde los tres monómeros se tocan). Cada hélice levógira se caracteriza por una vuelta completa en aproximadamente 3,3 aminoácidos. La periodicidad inducida por las glicinas con espaciamiento no entero da como resultado una superhélice que completa una vuelta en aproximadamente 20 aminoácidos. Esta secuencia (Gly-XY)n se repite 343 veces en la molécula de colágeno tipo III. La prolina o la hidroxiprolina se encuentran frecuentemente en las posiciones X e Y, lo que confiere estabilidad a la triple hélice.

Función

Además de ser un componente estructural integral de muchos órganos, el colágeno tipo III también regula de forma importante el diámetro de las fibrillas de colágeno tipo I y II. Asimismo, se sabe que el colágeno tipo III facilita la agregación plaquetaria al unirse a las plaquetas y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la coagulación sanguínea.

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen COL3A1 causan el síndrome de Ehlers-Danlos vascular (vEDS; también conocido como EDS tipo IV; OMIM 130050). Es la forma más grave de EDS, ya que los pacientes suelen morir repentinamente debido a la ruptura de grandes arterias u otros órganos huecos. [ 12 ]

También se han encontrado mutaciones en COL3A1 en algunos pacientes con aneurismas arteriales sin signos claros de EDS . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Más recientemente, también se han identificado mutaciones en COL3A1 en pacientes con anomalías cerebrales graves, lo que sugiere que el colágeno tipo III es importante para el desarrollo normal del cerebro durante la embriogénesis. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Esta enfermedad es similar a la causada por mutaciones en GRP56 (OMIM 606854). El colágeno tipo III es un ligando conocido para el receptor GRP56.

La primera mutación de una sola base en el gen COL3A1 se informó en 1989 en un paciente con vEDS y cambió un aminoácido glicina por una serina [ 20 ] Desde entonces, se han caracterizado más de 600 mutaciones diferentes en el gen COL3A1 . [ 21 ] Alrededor de 2/3 de estas mutaciones cambian un aminoácido glicina por otro aminoácido en la región de triple hélice de la cadena proteica. [ 12 ] También se ha identificado un gran número de mutaciones de empalme de ARN. [ 10 ] [ 8 ] Curiosamente, la mayoría de estas mutaciones conducen al salto de exón y producen un polipéptido más corto , en el que los tripletes Gly-Xaa-Yaa permanecen en marco y no hay codones de terminación prematura.

Las consecuencias funcionales de las mutaciones de COL3A1 pueden estudiarse en un sistema de cultivo celular. Se obtiene una pequeña biopsia de piel del paciente y se utiliza para iniciar el cultivo de fibroblastos cutáneos que expresan colágeno tipo III. [ 13 ] La proteína de colágeno tipo III sintetizada por estas células puede estudiarse para determinar su estabilidad térmica. En otras palabras, los colágenos pueden someterse a una digestión corta con proteinasas llamadas tripsina y quimotripsina a temperaturas crecientes. Las moléculas de colágeno tipo III intactas, que han formado una triple hélice estable, pueden soportar dicho tratamiento hasta aproximadamente 41  °C, mientras que las moléculas con mutaciones que dan lugar a sustituciones de glicina se desintegran a una temperatura mucho menor.

Es difícil predecir la gravedad clínica basándose en el tipo y la ubicación de las mutaciones de COL3A1 . [ 22 ] [ 23 ] Otra implicación clínica importante es que varios estudios han informado sobre mosaicismo. [ 12 ] [ 24 ] Esto se refiere a una situación en la que uno de los padres porta la mutación en algunas, pero no en todas sus células, y parece fenotípicamente sano, pero tiene más de un hijo afectado. En tal situación, el riesgo de tener otro hijo afectado es mayor que en un padre genotípicamente normal. [ 25 ]

El colágeno tipo III también podría ser importante en varias otras enfermedades humanas. Se encuentran cantidades aumentadas de colágeno tipo III en muchas afecciones fibróticas como la fibrosis hepática y renal, y la esclerosis sistémica. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] Esto ha llevado a la búsqueda de biomarcadores séricos que podrían usarse para diagnosticar estas afecciones sin tener que obtener una biopsia de tejido. El biomarcador más utilizado es el propéptido N-terminal del procolágeno tipo III, que se escinde durante la biosíntesis del colágeno tipo III. [ 32 ]

Modelos animales

Se han descrito cuatro modelos diferentes de ratones con defectos en COL3A1 . [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] La inactivación del gen COL3A1 murino mediante la técnica de recombinación homóloga provocó una menor esperanza de vida en los ratones mutantes homocigotos. Los ratones murieron prematuramente por una ruptura de arterias principales que imitaba el fenotipo vEDS humano. Estos ratones también presentaban una malformación cerebral grave. Otro estudio descubrió ratones con una deleción grande natural del gen COL3A1 . Estos ratones murieron repentinamente debido a disecciones aórticas torácicas. El tercer tipo de ratones mutantes eran ratones transgénicos con una mutación Gly182Ser. Estos ratones desarrollaron heridas cutáneas graves, demostraron fragilidad vascular en forma de resistencia a la tracción reducida y murieron prematuramente a la edad de 13-14 semanas . El cuarto modelo de ratón con el gen COL3A1 defectuoso es el ratón de piel tensa (Tsk2/+), que se asemeja a la esclerosis sistémica humana.

Véase también

Notas

Referencias

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