UBXD8

UBXD8 es una proteína de la familia de proteínas que contienen el dominio regulador de ubiquitina X (UBX) . ^{[ 1 ]} El dominio UBX contiene muchas proteínas eucariotas que tienen similitudes en la secuencia de aminoácidos con la pequeña proteína modificadora ubiquitina. ^{[ 2 ]} UBXD8 participa en una interacción molecular con p97, ^{[ 3 ]} una proteína esencial para la degradación de proteínas de membrana asociadas al retículo endoplasmático (RE) a través del proteasoma . ^{[ 4 ]} Ubxd8 posee un dominio UBA, junto con el dominio UBX, que podría interactuar con cadenas de poliubiquitina. ^{[ 3 ]} Adicionalmente, posee un dominio UAS de función indeterminada, y esta proteína se utiliza como sensor de proteínas que detecta ácidos grasos insaturados de cadena larga (AG), teniendo una función vital en la regulación del equilibrio de ácidos grasos dentro de las células para mantener la homeostasis celular. ^{[ 5 ]}

El bucle en horquilla en las membranas celulares ayuda a Ubxd8 a entrar al detectar ácidos grasos insaturados (AG) y controlar la producción de triglicéridos (TG). ^{[ 6 ]} La inhibición de la síntesis de TG es causada por Ubxd8, que bloquea la conversión de diacilgliceroles (DAG) a TG. Sin embargo, esta inhibición se alivia cuando hay abundancia de ácidos grasos insaturados. ^{[ 7 ]} La estructura de Ubxd8 se altera por los AG insaturados, lo que a su vez libera el freno en la síntesis de TG. ^{[ 8 ]} Ubxd8 contribuye a mantener el equilibrio energético celular al atraer p97/VCP a las gotas lipídicas (LD) y suprimir la función de la lipasa de triglicéridos adiposos (ATGL), la enzima que controla la velocidad de degradación de triacilgliceroles. ^{[ 9 ]} Además, VCP lleva UBXD8 a las mitocondrias , donde participa en la regulación de la calidad de las proteínas mitocondriales. ^{[ 10 ]} La interrupción del gen UBXD8 dificulta la degradación de la proteína pro-supervivencia Mcl1 y estimula excesivamente el proceso de mitofagia. Para comprender mejor cómo la lipotoxicidad es causada por los ácidos grasos saturados, podría ser útil aprender cómo Ubxd8 trabaja con los ácidos grasos insaturados. El efecto inhibidor de los ácidos grasos insaturados de cadena larga (AG) en la interacción entre Ubxd8 e Insig-1 se debe a su capacidad de obstruir la unión entre estas dos proteínas , impidiendo así la extracción de Insig-1 de la membrana. ^{[ 11 ]} Esta inhibición es independiente de la ubiquitinación de Insig-1 y ocurre después de la ubiquitinación. ^{[ 12 ]} Sin afectar su ubiquitinación, los AG insaturados estabilizan Insig-1 y mejoran la capacidad de los esteroles para inhibir la activación proteolítica de SREBP-1. ^{[ 13 ]} La polimerización del dominio UAS de Ubxd8 ocurre cuando interactúa con AG insaturados de cadena larga, lo cual es esencial para este proceso. ^{[ 14 ]} Para que la reacción de polimerización se facilite, el área de superficie del dominio UAS debe estar cargada positivamente . La capacidad de los AG insaturados de cadena larga para estimular la oligomerización de Ubxd8 se ve obstaculizada por mutaciones que tienen lugar en esta región específica. ^{[ 15 ]}