Hispanopedia WikiLa enzima uridina monofosfato sintasa ( EC 4.1.1.23 , UMPS ) ( orotato fosforribosiltransferasa y orotidina-5'-descarboxilasa ) cataliza la formación de uridina monofosfato (UMP), una molécula portadora de energía en muchas vías biosintéticas importantes. [ 5 ] En humanos, el gen que codifica esta enzima se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3 (3q13). [ 6 ]
Estructura y función
Esta enzima bifuncional tiene dos dominios principales: una subunidad de orotato fosforribosiltransferasa (OPRTasa, EC 2.4.2.10 ) y una subunidad de orotidina-5'-fosfato descarboxilasa (ODCasa, EC 4.1.1.23 ). [ 7 ] Estos dos sitios catalizan los dos últimos pasos de la vía biosintética de novo del uridina monofosfato (UMP). Tras la adición de ribosa-P al orotato por la OPRTasa para formar orotidina-5'-monofosfato (OMP), el OMP se descarboxila para formar uridina monofosfato por la ODCasa. En microorganismos, estos dos dominios son proteínas separadas, pero en eucariotas multicelulares, los dos sitios catalíticos se expresan en una sola proteína, la uridina monofosfato sintasa. [ 8 ]
La UMPS existe en diversas formas, dependiendo de las condiciones externas. In vitro, la UMPS monomérica, con un coeficiente de sedimentación S 20,w de 3,6, se convierte en un dímero, S 20,w = 5,1, tras la adición de aniones como el fosfato. En presencia de OMP, el producto de la OPRTasa, el dímero se transforma en una forma de sedimentación más rápida, S 20,w 5,6. [ 9 ] [ 10 ] Estas distintas formas conformacionales presentan diferentes actividades enzimáticas: el monómero de la UMP sintasa muestra una baja actividad descarboxilasa, mientras que solo el dímero S 5,6 exhibe una actividad descarboxilasa completa. [ 11 ]
Se cree que los dos sitios catalíticos separados se fusionaron en una sola proteína para estabilizar su forma monomérica. La unión covalente en UMPS estabiliza los dominios que contienen los respectivos centros catalíticos, mejorando su actividad en organismos multicelulares donde las concentraciones tienden a ser 1/10 de las de sus contrapartes separadas en procariotas. Otros microorganismos con enzimas separadas deben mantener concentraciones más altas para conservar sus enzimas en su forma dimérica más activa. [ 12 ]
Fusión
Los eventos de fusión entre OPRTasa y ODCase, que han dado lugar a la formación de la enzima bifuncional UMPS, se han producido de forma distinta en diferentes ramas del árbol de la vida. Por un lado, aunque la OPRTasa se encuentra en el extremo N y la ODCase en el extremo C en la mayoría de los eucariotas (p. ej., Metazoa, Amoebozoa, Plantae y Heterolobosea), también se ha demostrado la existencia de la fusión invertida, es decir, OPRTasa en el extremo C y ODCase en el extremo N (p. ej., protistas parásitos, tripanosomátidos y estramenópilos). Además, otros grupos eucariotas, como los hongos, conservan ambas enzimas como proteínas separadas. [ 13 ]
Por muy importante que sea el orden de fusión, el origen evolutivo de cada dominio catalítico en UMPS también es objeto de estudio. Tanto la OPRTasa como la ODCase han pasado por transferencia horizontal de genes, lo que ha dado lugar a que los eucariotas posean enzimas de origen bacteriano y eucariota. Por ejemplo, los metazoos, amoebozoos, plantas y heteroloboseos tienen ODCase y OPRTasa eucariotas, mientras que los alveolados y los estramenópilos tienen las bacterianas. También son posibles otras reorganizaciones, ya que los hongos tienen OPRTasa bacteriana y ODCase eucariota, mientras que los cinetoplástidos tienen la combinación inversa. [ 13 ]
Al fusionar tanto el orden de fusión como el origen evolutivo, los organismos terminan teniendo UMPS fusionadas donde uno de sus dominios catalíticos proviene de bacterias y el otro de eucariotas. [ 13 ]
La fuerza impulsora de estos eventos de fusión parece ser la estabilidad térmica adquirida. Las actividades de OPRTasa y ODCasa de Homo sapiens disminuyen en mayor medida al calentarse que la proteína fusionada. [ 14 ]
Para determinar la fuerza impulsora de la asociación de proteínas, se han realizado varios experimentos separando ambos dominios y cambiando el péptido de enlace que los mantiene unidos. En Plasmodium falciparum , el complejo OPRTasa-OMPDCasa aumenta la estabilidad cinética y térmica en comparación con las enzimas monofuncionales. [ 15 ] En H. sapiens , aunque los dominios separados y fusionados tienen una actividad similar, los primeros tienen una mayor sensibilidad a las condiciones que promueven la disociación del monómero. [ 12 ] Además, el péptido de enlace puede eliminarse sin inactivar la catálisis. [ 14 ] En Leishmania donovani, la OPRTasa separada no tiene actividad detectable, posiblemente debido a una menor estabilidad térmica o a la falta de su péptido de enlace. [ 16 ]
Regulación
La UMPS está sujeta a una regulación compleja por el OMP, producto de su OPRTasa y sustrato de la ODCase. [ 17 ] El OMP es un activador alostérico de la actividad de la OMP descarboxilasa. [ 10 ] A bajas concentraciones de enzima y OMP, la OMP descarboxilasa muestra cooperatividad negativa, mientras que, a concentraciones más altas de OMP, la enzima muestra cooperatividad positiva. Sin embargo, cuando las concentraciones de enzima son más altas, estas cinéticas complejas no se manifiestan. [ 17 ] La actividad de la orotato PRTasa se activa por bajas concentraciones de OMP, [ 18 ] fosfato, [ 8 ] y ADP. [ 19 ]
Mecanismo
OPRTasa
La OPRTasa de P. falciparum sigue una vía aleatoria en la síntesis y degradación de OMP. Los análisis del estado de transición han utilizado efectos isotópicos y cálculos cuánticos para revelar una estructura de orotato dianiónico completamente disociado, un ribocatión y una molécula de pirofosfato nucleofílico. Sin embargo, esto es inesperado, ya que la mayoría de las N-ribosiltransferasas involucran grupos salientes protonados y neutros, mientras que el orotato desprotonado no es un buen grupo saliente en el estado de transición catiónico. [ 20 ]
La OPRTasa, como miembro de las PRTasas de tipo I, posee un bucle prominente junto a su sitio activo. Este bucle es flexible en su estado abierto y apenas se observa en los mapas de densidad electrónica de algunas OPRTasas. Para que se produzca la catálisis, debe existir un dímero en el que un bucle de una subunidad cubra el sitio activo de la otra. En Salmonella typhimurium , se crea un nuevo par de láminas β antiparalelas y se forman cinco nuevos contactos interatómicos en el bucle, entre el bucle y el resto de la proteína, y entre el bucle y los ligandos. [ 21 ]
En cuanto al movimiento del bucle, existen dos posibilidades: podría moverse de forma rígida o podría provenir de una estructura desordenada que adquiere orden. El segundo escenario parece más probable en la OPRTasa. Debe existir un equilibrio energético entre el nuevo orden del péptido y la formación de enlaces de hidrógeno en el bucle, entre el bucle y el resto de la proteína, y entre el bucle y los ligandos. Existe un equilibrio de 30:1 entre las estructuras cerrada y abierta en el complejo enzima-Mg-PRPP, lo que sugiere que la conformación cerrada es la favorecida. [ 21 ]
Se han propuesto diversas funciones para los residuos del bucle catalítico. En primer lugar, parece existir una correlación entre el movimiento del bucle y el posicionamiento de la catálisis del sustrato. En la reacción biológica, una transferencia de protón a la molécula de pirofosfato (PPi) podría minimizar la acumulación de carga negativa, incluso cuando el pKa del PPi es 9. Lys26, His105 y Lys103 son candidatos para esta transferencia a la posición α del fosfato. Sin embargo, esto podría no ser así, ya que las cadenas laterales y el ion metálico podrían neutralizar parte de la carga negativa del PPi producido. La estabilización geométrica del estado de transición también podría lograrse mediante la participación del bucle. [ 21 ]
ODCase
Callahan y Miller (2007) resumen los mecanismos de la ODCase en tres propuestas. La primera es la activación del carboxilo del sustrato mediante estrés electrostático. La unión del grupo fosforilo implica la yuxtaposición entre el grupo carboxilato y un residuo de Asp con carga negativa (específicamente Asp91 en Saccharomyces cerevisiae ). La repulsión entre las cargas negativas aumentaría el valor de energía cerca del estado de transición. Sin embargo, los análisis cristalográficos y la falta de afinidad de la enzima de S. cerevisiae por análogos del sustrato donde los grupos carboxilato se reemplazan por un sustituyente catiónico han mostrado cierta evidencia en contra de esta teoría. [ 22 ]
También se ha considerado la protonación del OMP en O4 o O2 antes de la descarboxilación, que implica la formación de un iluro en N1. La ausencia de un donador de protones cerca de O4 o O2 en las estructuras cristalográficas es una evidencia en contra de esta hipótesis, junto con la exclusión de la generación de iluro como paso limitante en los experimentos con 15N. Además, han surgido dudas sobre la viabilidad del intermedio protonado debido a la ausencia de estabilizadores electrónicos. En consecuencia, se ha propuesto la ruptura del enlace entre C6 y C7 debido a la protonación del primero a través de un estado carbaniónico. [ 22 ]
Finalmente, la catálisis podría tener lugar por simple atracción electrostática. La formación del carbanión C6 crearía interacciones dipolares con una lisina catiónica del sitio activo. Esto no explica el aumento de velocidad en comparación con el proceso no catalizado. [ 22 ]
Importancia clínica
Una deficiencia de UMP sintasa puede provocar un trastorno metabólico llamado aciduria orótica . [ 23 ]
La deficiencia de esta enzima es un rasgo autosómico recesivo hereditario en el ganado Holstein y provocará la muerte antes del nacimiento. [ 24 ]
La deficiencia de la enzima puede estudiarse en el organismo modelo Caenorhabditis elegans . La cepa rad-6 presenta un codón de parada prematuro que elimina el dominio de orotidina 5'-descarboxilasa de la proteína; este dominio no se encuentra en ninguna otra proteína codificada por el genoma. La cepa presenta un fenotipo pleiotrópico que incluye viabilidad y fertilidad reducidas, crecimiento lento y sensibilidad a la radiación. [ 25 ]
Importancia farmacológica
Se ha demostrado que UMPS y sus dos dominios separados, ODCase y OPRTase, son esenciales para la viabilidad en parásitos del taxón Chromoalveolata, como L. donovani o P. falciparum . [ 16 ] [ 26 ] Dado que UMPS, ODCase y OPRTase difieren entre organismos, se han realizado investigaciones sobre inhibidores específicos de cada especie. [ 20 ] [ 26 ]
Inhibición
OPRTasa
Los estudios sobre la inhibición de la OPRTasa se basan en análogos del sustrato. En Mycobacterium tuberculosis , dos de los inhibidores más prometedores son el ácido 2,6-dihidroxipiridina-4-carboxílico y el ácido 3-bencilideno-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carboxílico. La entalpía y la entropía de este último corresponden a ligandos de alta afinidad. Se están estudiando propiedades como la lipofilicidad, la solubilidad, la permeabilidad y las constantes de equilibrio. [ 27 ]
También se han utilizado productos de selenilación. Abdo et al. (2010) realizaron reacciones con ácido 2-etoxietanoselénico utilizando sustratos aromáticos ricos en electrones para producir éteres de (2-etoxietil)seleno. Estos pueden convertirse en productos aril-selenilados como la familia 5-uridinilo, que ha mostrado inhibición a concentraciones submicromolares en P. falciparum y H. sapiens . [ 28 ]
ODCase
Los inhibidores de la ODCase también provienen de análogos del sustrato, como modificaciones en los anillos OMP o UMP. En H. sapiens , la ODCase ha sido inhibida por compuestos de haluro derivados de UMP (por ejemplo, 5-FUMP, 5-BrUMP, 5-IUMP y 6-IUMP). [ 29 ]
En Methanobacterium thermoautotrophicum , se ha aplicado una estrategia diferente, modificando ligandos de interacción débil como la citidina-5'-monofosfato, que se deriva en barbitúrico ribonucleósido-5'-monofosfato, xantosina-5'-monofosfato. [ 30 ] La ODCasa de P. falciparum se ha inhibido con éxito mediante modificaciones en la citidina-5'-monofosfato N3 y N4. [ 31 ]
Mapa interactivo de la ruta
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- ↑The interactive pathway map can be edited at WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601".
See also
References
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